Gepersonaliseerde behandelingen voor Parkinson tremor met individuele neuromaging - een exploratieve studie

De ziekte van Parkinson is de op een na meest voorkomende neurodegeneratieve
aandoening wereldwijd. Klinisch wordt de ziekte van Parkinson gekenmerkt door
traagheid (bradykinesia), stijfheid (rigiditeit), en tremor. Parkinson tremor
reageert variabel en inconsistent op dopaminerge medicatie, en er zijn maar
weinig patienten die in aanmerking komen voor invasieve behandelingen zoals
diepe hersenstimulatie (DBS). Dit wordt veroorzaakt door pathofysiologische
heterogeniteit tussen patienten, die op dit moment niet voldoende mee gewogen
wordt. Niet-invasieve behandelingen, en individuele predictoren van
behandelsucces, zijn daarom hard nodig. In eerder onderzoek hebben we met
gecombineerde EMG-fMRI aangetoond dat Parkinson tremor geassocieerd is met
verhoogde activiteit in een cerebello-thalamo-corticaal tremor circuit. Echter,
het is niet duidelijk in hoeverre inter-individuele variabiliteit tussen
patienten in de architectuur van het tremor circuit uniek is en repliceerbaar
(over meedere sessies), en in hoeverre deze variabiliteit relevante klinische
informatie kan voorspellen (zoals behandelsucces).

Het hoofddoel van dit onderzoek is om individuele pathofysiologische
karakteristieken (het patroon van activiteit en connectiviteit in het tremor
network van een individuele patient; *tremor fingerprint*) te gebruiken om het
effect te voorspellen van een nieuwe, niet-invasieve anti-tremor behandeling
(transcranial alternating current stimulation; TACS) in individuele patienten.
Daarnaast is ons doel om te ontrafelen via welke mechanismen TACS over de
motore schors het tremor netwerk beinvloedt.

Dit betreft een gecombineerd observationeel en interventie onderzoek. Eerst
zullen we tremor-gerelaterde activiteit lokaliseren met EMG-fMRI op twee aparte
dagen (om repliceerbaarheid te onderzoeken). Daarna zullen we netwerk analyses
(dynamic causal modelling) toepassen op tremor-gerelateerde activiteit om
tremor netwerk parameters voor individuele patienten te berekenen (zoals
effectieve connectiviteit tussen hersengebieden). Ten derde gaan we het effect
van transcranial alternating current stimulation (TACS) over de motore schors
op tremor ernst testen. Dit zal leiden tot individuele tremor *vingerafdrukken*
die behandeleffecten voorspellen.

De interventie betreft Transcranial Alternating Current Stimulation (TACS), een niet-invasieve en niet-pijnlijke manier om onderliggend hersenweefsel te moduleren via electrodes die op de schedel bevestigd zijn. Wanneer die stimulatie ritmisch toegepast wordt in dezelfde frequentie als corticale oscillaties, dan kan het een stimulerende of remmende (afhankelijk van de fase ten opzichte van de oscillatie) invloed uitoefenen op hersenfunctie. In dit onderzoek gaan we TACS over de motor cortex toepassen contralateral ten opzichte van de tremor, in dezelfde frequentie als de tremor (phase-locked ten opzichte van de perifere tremor). Er zijn drie condities: remmende TACS (anti-fase), stimulerende TACS (in-fase), en sham (nep stimulatie). TACS wordt zowel buiten als binnen de MRI scanner toegepast, om het effect op het tremor circuit te meten.

Dit onderzoek wordt gedaan in wilsbekwame volwassenen. Het onderzoek heeft geen
direct voordeel voor deelnemers. De wetenschappelijke waarde van dit onderzoek
is dat we een beter inzicht krijgen in de pathofysiologie van een ernstig
symptoom (Parkinson tremor). De resultaten van dit onderzoek zouden in de
toekomst tot nieuwe behandelingen kunnen leiden. De belasting voor patienten is
relatief klein: er zijn geen invasieve interventies of procedures, en de tijd
die van patienten gevraagd wordt is 2 x een dagdeel van 3 uur.

Met inachtneming van de exclusiecriteria, de screeningprocedure en de
monitoring van proefpersonen verwachten we geen (ernstige) bijwerkingen.
MRI-metingen zelf zijn niet gevaarlijk, mits voorzorgsmaatregelen in acht
genomen worden. Echter, het geluid van de MRI-scanner kan voor sommige
proefpersonen onprettig zijn. Net zoals MRI kent TACS geen noemenswaardige
bijwerkingen. Proefpersonen kunnen een mild tintelend gevoel ervaren, soms met
een wat brandend of jeukend aspect, op de huid waar de electrode is bevestigd.
De meest voorkomende bijwerking is een lichte en voorbijgaande hoofdpijn die
goed reageert op paracetamol, en lichte vermoeidheid. In zeldzame gevallen
kunnen misselijkheid en braken voorkomen. Metingen worden beëindigd als
patienten dat willen of als ze de metingen niet tolereren. Tenslotte kunnen de
patienten ongemak ervaren omdat ze tijdelijk (en heel kortdurend) hun
anti-Parkinson medicatie staken voor het onderzoek. Dit kan leiden tot een
toename van Parkinson symptomen. Echter, dit is op geen enkele manier
gevaarlijk voor de patiënt. Patienten wordt gevraagd hun eigen medicatie mee te
nemen naar het lab, zodat ze die na de metingen meteen in kunnen nemen.