Een fase 3b, gerandomiseerd, actief vergelijkend middel, open-label multicenteronderzoek ter vergelijking van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van ITCA 650 versus empagliflozine en versus glimepiride als aanvullende therapie op metformine bij patiënten met diabetes type 2

1. Begrijpen van de onderzoeksprocedures en voorwaarden van het protocol en instemmen met deelnemen aan het onderzoek door het ondertekenen en dateren van een toestemmingsformulier voorafgaand aan enige onderzoeksprocedures.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 tot en met 80 jaar.
3. Diagnose van T2D *3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
4. Body mass index (BMI) tussen >= 25 tot <= 45 kg/m2 bij het screeningsbezoek.
5. Stabiel lichaamsgewicht (niet meer dan 10% schommelen) *3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
6. Geglycosyleerd hemoglobine A1c (HbA1c) >= 7,5 en <= 10,5%. Eén hertest van deze parameter is toegestaan voorafgaand aan bezoek 2.
7. Calcitonine < 50 ng/l (50 pg/ml) bij het screeningsbezoek.
8. Een stabiele (*3 maanden voorafgaand aan screeningsbezoek) behandeling volgen van metformine monotherapie van >= 1500 mg/dag.
9. Instemming om dezelfde dosis basisbehandeling met metformine te blijven gebruiken vanaf het screeningsbezoek tot het einde van het onderzoek (tenzij er een verandering klinisch wordt geïndiceerd).
10. Vrouwen mogen worden ingesloten als aan alle van de volgende criteria wordt voldaan (naast de andere criteria):
* ze zijn niet zwanger,
* ze geven geen borstvoeding, en
* ze hebben geen plannen om zwanger te worden tijdens het onderzoek.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij het screeningsbezoek. Vrouwen worden beschouwd als vruchtbaar tenzij ze voldoen aan één van de volgende criteria zoals gedocumenteerd door de onderzoeker:
* Ze hebben een hysterectomie of eileiderafbinding ondergaan voorafgaand aan het ondertekenen van het toestemmingsformulier (ICF); of
Ze zijn post-menopauzaal, voor vrouwen vastgesteld:*50 jaar oud, *2 jaar geleden hun laatste menstruatie en voor vrouwen > 50 jaar oud, *1 jaar geleden hun laatste menstruatie.
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 1 extra menstruatiecyclus na het vervolgbezoek. Vrouwen die niet seksueel actief zijn of van wie de partner(s) gesteriliseerd is (zijn), moeten worden beschouwd als potentieel vruchtbaar. Adequate anticonceptiemethoden voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd omvatten: orale, geïmplanteerde of injecteerbare contraceptieve hormonen; mechanische producten (bijv. spiraaltje [IUD]); of barrièremethoden (bijv. diafragma, condooms, cervixkapje) met zaaddodend middel. De onderzoeker moet vastleggen dat de patiënt deze vereisten heeft begrepen.

Voorgeschiedenis van diabetes type 1, diabetes die het resultaat is van pancreasletsel of secundaire vormen van diabetes, (bijv. syndroom van Cushing) en/of acute metabolische complicaties, zoals diabetische ketoacidose of hyperosmolare toestand (coma).
2. Eerdere deelname aan een klinisch onderzoek met ITCA650.
3. Behandeling met een GLP-1 receptor-agonist (bijv. liraglutide, exenatide) binnen 6 maanden voorafgaand aan screening of op elk moment als de therapie werd stopgezet vanwege gastro-intestinale intolerantie. Dit omvat behandeling tijdens deelname aan een klinisch onderzoek.
4. Behandeling met een van de volgende antidiabetische middelen binnen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek: Natrium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2)-remmers, sulfonylureumderivaten (SU's), dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmers, alfa-glucosidaseremmers, meglitiniden, thiazolidinedionen (TZD's),
galzuurbindende harsen (bijv. colesevelam), dopamine-receptoragonisten (bijv. bromocriptine), amyline-analogen (bijv. pramlitide) of insuline. OPMERKING: Voorgeschiedenis van kortdurend (< 14 dagen) insulinegebruik is toegestaan zolang de dosis langer dan 2 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek werd toegediend.
5. FPG < 270 mg/dl (< 15 mmol/l). Eén hertest van deze parameter is toegestaan voorafgaand aan randomisatie.
6. Significant symptomatische hyperglykemie (polyurie, polydipsie, onverklaarbaar gewichtsverlies).
7. Elke aandoening, klinisch significante laboratoriumafwijking of therapie die, naar het oordeel van de onderzoeker, een risico vormt voor de patiënt, niet in het belang is van de patiënt als deze deelneemt aan het onderzoek, interfereert met de uitvoering van het onderzoek of met de interpretatie van de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens tijdens het onderzoek.
8. Voorgeschiedenis van huidig alcohol- of middelenmisbruik, zoals beoordeeld door de onderzoeker, binnen 1 jaar voorafgaand aan screening.
9. Voorgeschiedenis van behandeling met een experimenteel geneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of 5 halfwaardetijden (wat langer duurt); deelname aan een klinisch onderzoek met een experimenteel product of niet-goedgekeurd gebruik van een geneesmiddel of apparaat, of gelijktijdig ingeschreven in een andersoortig medisch onderzoek dat wordt beschouwd wetenschappelijk of medisch niet compatibel te zijn met dit onderzoek.
10. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor exenatide, empagliflozine, glimepiride of voor een van de hulpstoffen ervan.
11. Contra-indicatie of waarschuwing volgens de specifieke etiketten voor metformine, empagliflozine of glimepiride-therapie.;Endocrien
12. Voorgeschiedenis van medullaire schildklierkanker of een familiaire of persoonlijke voorgeschiedenis van multipele endocriene neoplasie type 2.
13. Aanwezigheid van een schildklierknobbeltje, ontdekt tijdens een lichamelijk onderzoek, dat niet volledig is onderzocht.
14. Schildklierstimulerend hormoon (TSH) buiten de normale grenzen bij screening. Eén hertest van deze parameter is toegestaan voorafgaand aan randomisatie.
15. Behandeling met schildklierhormoon die niet stabiel is geweest >= 6 weken voorafgaand aan de screening.
16. Voorgeschiedenis of bewijs, binnen de laatste 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek, van een van de volgende:
* myocardinfarct,
•*coronaire revascularisatie (CABG of percutane coronaire interventie),
* onstabiele angina,
* cerebrovasculair accident of beroerte.;17. Ongecontroleerde hypertensie: systolische bloeddruk (zittend) >= 180 mmHg en/of diastolische bloeddruk (zittend) > 100 mmHg bij screening (kan na 15 minuten worden herhaald en exclusie wordt bepaald op basis van de laatste meting).
18. Congestief hartfalen (graad III en IV volgens de New York Heart Association [NYHA] classificatie).
Renaal:
19. Geschatte glomerulare filtratiesnelheid (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 bij het screeningsbezoek.
Lever/alvleesklier/gastro-instestinaal
20. Voorgeschiedenis of bewijs van acute of chronische pancreatitis.
21. Voorgeschiedenis van gewichtsverliesoperatie.
22. Voorgeschiedenis van huidige infectueuze leverschade waaronder het hepatitis B- of hepatitis C-virus. Patiënten met geïsoleerde, positieve anti-hepatitis B oppervlakte-antilichamen mogen worden opgenomen.
23. Aspartaat-aminotransferase (AST), alanine-aminotransferase (ALT) of alkaline fosfatase 3 × hoger dan bovengrens van normaal (ULN) bij screening.
24. Bilirubine 2 × hoger ULN bij screening.
25. Nuchtere triglyceridenwaarden >= 500 mg/dl bij screening
26.Voorgeschiedenis van maligniteit (exclusief basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid) in de afgelopen 5 jaar; patiënten die al 5 jaar ziektevrij zijn kunnen worden ingesloten.
27. Voorgeschiedenis of bewijs van verzwakt immuunsysteem, waaronder maar niet beperkt tot personen die een orgaantransplantatie hebben ondergaan of die bekend positief zijn voor het menselijke immunodeficiëntievirus;
28. Er is behandeling nodig met immuunonderdrukkende middelen. Lage dosis methotrexaat (<= 7,5 mg/week) voor de behandeling van reumatoïde artritis is toegestaan.;Overige medische voorwaarden
29. Donatie van één bloedeenheid (500 ml) of meer; significant bloedverlies gelijk aan ten minste één bloedeenheid; of transfusie binnen acht weken voorafgaand aan screening;
30. Slechte geestelijke functie of een andere reden om aan te nemen dat de patiënt moeilijkheden zal krijgen om te voldoen aan de onderzoeksvereisten.
31. Chronische (> 10 opeenvolgende dagen) behandeling met systemische corticosteroïden binnen acht weken voorafgaand aan screening; intranasale, intra-articulaire, intra-oculaire, geïnhaleerde of topische steroïden zijn toegestaan.
32. Er is behandeling nodig met geneesmiddelen voor gewichtsverlies.
33. Er is behandeling nodig met geneesmiddelen die zich direct op de gastro-intestinale motiliteit richten.