Een fase 3, gerandomiseerd, open-label, actief gecontroleerd onderzoek naar ALXN1210 versus eculizumab bij volwassen patiënten met paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) die geen eerdere behandeling met een complementremmer hebben ontvangen

Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) is een verworven hemolytische
stoornis die het meeste bij volwassenen voorkomt. De pathologie en klinische
presentaties bij patiënten met PNH worden aangestuurd door ongecontroleerde
terminale complementactivatie op rode bloedcellen (RBC's).
De enige goedgekeurde behandeling voor PNH is eculizumab (Soliris®). Eculizumab
is een humaan monoklonaal antilichaam dat zich specifiek en met hoge affiniteit
bindt aan het complementeiwit C5. ALXN1210 werd ontworpen uit eculizumab om
onmiddellijke en volledige C5-remming te behouden, terwijl het duurzame
complementremming gedurende een verlengde doseringsinterval (1 maand of langer)
gaf. ALXN1210 en eculizumab delen homologie van aminozuursequentie van > 99%.
De voornaamste doelstelling van effectieve PNH-behandeling met gerichte
therapie is om onmiddellijke, volledige en aanhoudende remming te geven van
terminale complementactiviteit om de hemolyse te blokkeren en trombose te
voorkomen. Specifieker: een onvolledige C5-blokkade kan het risico op
potentieel levensbedreigende doorbraakhemolyse vergroten (Hill 2012a, Lee
2013). Eventueel verlies van werkzaamheid aan het einde van de
doseringsinterval of gemiste dosis door ongemak van doseringsintervallen kunnen
een aanzienlijk medisch risico opleveren voor patiënten. Voor patiënten die
behandeld worden met eculizumab is het noodzakelijk dat ze elke 2 weken
onderhoudsinfusen krijgen. Gegeven het feit dat PNH een chronische ziekte is,
kan dit behandelschema een significante impact hebben op patiënten in termen
van individuele zorgen voor de patiënt die samenhangen met afwezigheid op werk
en, belangrijker, van invloed zijn op de therapietrouw.
ALXN1210 is ontwikkeld om dezelfde snelle werking en effectieve
complementblokkade te hebben, met een verhoogde serumhalfwaardetijd om zo een
langer durende farmacologische activiteit ten opzichte van eculizumab te
verkrijgen. De aanzienlijk langere halfwaardetijd van ALXN1210 zal naar
verwachting aanhoudende terminale complementremming gedurende een langere
dosisinterval geven, en zo het potentiële risico van aan complement-gemedieerde
hemolysedoorbraak tijdens de behandelingsperiode verminderen, waardoor de
algehele gezondheid van patiënten verbetert.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het beoordelen van de
non-inferioriteit van ALXN1210 in vergelijking met eculizumab bij volwassen
patiënten met PNH die geen eerdere behandeling met een complementremmer hebben
ontvangen.
Er is sprake van non-inferioriteit wanneer na 26 weken behandeling: 1) de
ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) voor het verschil
(ALXN1210-eculizumab) in de mate van vermijden van een transfusie (TA) groter
dan -20% is, en 2) de ondergrens van het 95% BI voor de odds ratio van ALXN1210
in vergelijking met eculizumab voor normalisatie van lactaatdehydrogenase
(LDH-N) groter is dan 0,39.

Secundaire doelstellingen
De secundaire doelstellingen van het onderzoek dienen om het volgende te
beoordelen:
* De veiligheid en verdraagzaamheid karakteriseren van ALXN1210 bij deze
patiëntenpopulatie
* De werkzaamheid evalueren van ALXN1210 met aanvullende
werkzaamheidsmaatregelen
* De farmacokinetiek/farmacodynamiek (PK/PD) en immunogeniciteit karakteriseren
van ALXN1210
* De veiligheid en werkzaamheid op de lange termijn evalueren van ALXN1210
* De veiligheid en werkzaamheid bij patiënten die overschakelen van eculizumab
tot ALXN1210 in de verlengingsperiode evalueren

Study ALXN1210-PNH-301 is een fase 3, open-label, gerandomiseerd, actief
gecontroleerd, multicenter onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid te
evalueren van ALXN1210 versus eculizumab via intraveneuze (IV)-infuustoediening
bij volwassen patiënten met PNH die geen eerdere behandeling met een
complementremmer hebben ontvangen. Het onderzoek bestaat uit een
screeningsperiode van 4 weken, een gerandomiseerde behandelingsperiode van 26
weken, en een vervolgperiode van maximaal 2 jaar. Patiënten worden aan 1 van de
6 groepen toegewezen op basis van hun transfusievoorgeschiedenis (0, 1 tot 14
of >14 eenheden erytrocytenconcentraat [pRBC' s] in het jaar voorafgaand aan de
eerste dosis onderzoeksmiddel) en lactaatdehydrogenase (LDH)-niveaus bij
screening (1,5 tot
< 3 × bovengrens van normaal [ULN] of * 3 × ULN). Vervolgens worden de
patiënten uit alle 6 de groepen willekeurig toegewezen in een verhouding van
1:1 om ALXN1210 of eculizumab te ontvangen. De inschrijving van patiënten met
een voorgeschiedenis van transfusie in het afgelopen jaar is maximaal 20%.

Voorafgaand aan randomisatie en binnen 5 dagen voorafgaand aan de toediening
van het onderzoeksmiddel op dag 1, dient het hemoglobineniveau van elke patiënt
te worden geëvalueerd in een plaatselijk of centraal laboratorium. Als het
hemoglobineniveau van de patiënt hierbij voldoet aan de in het protocol
gespecificeerde richtlijnen voor transfusie, dient de patiënt een transfusie te
ontvangen met pRBC's tot er een hemoglobineniveau boven de in het protocol
gespecificeerde drempelwaarde voor transfusie is bereikt, om in aanmerking te
komen voor randomisatie. In een plaatselijk of centraal laboratorium moet
worden bevestigd of de hemoglobinewaarde van de patiënt na de transfusie boven
de in het protocol gespecificeerde drempelwaarde voor transfusie ligt.

Patiënten die willekeurig zijn toegewezen aan de ALXN1210-groep ontvangen een
oplaaddosis van ALXN1210 (2400 mg voor patiënten met een gewicht van > 40 tot <
60 kg, 2700 mg voor patiënten met een gewicht van > 60 tot <100 kg, 3000 mg
voor patienten met een gewicht van *100 kg) op dag 1, gevolgd door een
onderhoudsdosis ALXN1210 (3000 mg voor patiënten met een gewicht van * 40 tot <
60 kg, 3300 mg voor patiënten met een gewicht van * 60 tot < 100 kg, 3600 mg
voor patiënten met een gewicht van * 100 kg) op dag 15 en vervolgens elke 8
weken (q8w)gedurende een volledige behandeling van 26 weken. Patiënten die
willekeurig zijn toegewezen aan de eculizumabgroep ontvangen een
inductiebehandeling met 600 mg eculizumab IV op dag 1, 8, 15 en 22, gevolgd
door een onderhoudsbehandeling met eculizumab 900 mg op dag 29 en vervolgens
elke 2 weken (q2w) gedurende een volledige behandeling van 26 weken. Na het
afronden van alle onderzoeken op dag 183, komen de patiënten in de
vervolgperiode waarin zij ALXN1210 ontvangen totdat het product is
geregistreerd of goedgekeurd (volgens de landspecifieke richtlijnen) of
gedurende maximaal 2 jaar (hetgeen zich het eerst voordoet). Vanaf dag 183
ontvangen patiënten die zijn gerandomiseerd naar de ALXN1210-behandelgroep een
onderhoudsdosis (zoals hierboven beschreven) ALXN1210 q8w, en patiënten die
zijn gerandomiseerd naar de eculizumabgroep ontvangen 2 weken later een
oplaaddosis (zoals hierboven beschreven) ALXN1210 en vervolgens q8w een op
gewicht gebaseerde onderhoudsdosis ALXN1210.

Toediening van onderzoeksmiddel ALXN1210 en eculizumab (actieve controle) via IV-infuustoediening. Dosering wordt gebaseerd op het gewicht van de patiënt.

Potentiële risico's die samenhangen met ALXXN1210 omvatten infecties (N.
meningitidis en andere ingekapselde organismen), immunogeniciteit en
overgevoeligheid.
Raadpleeg de IB (onderzoekersbrochure), sectie 2.2 voor een gedetailleerde
beschrijving van potentiële risico's die samenhangen met ALXN1210, voor een
samenvatting van de gegevens en voor begeleiding bij monitoren voor de
onderzoeker.