Een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek voor het beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van Selonsertib bij proefpersonen met gecompenseerde cirrose als gevolg van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH)

Proefpersonen moeten voldoen aan alle volgende inclusiecriteria om geschikt te zijn voor deelname aan dit onderzoek.
1) Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan het ondergaan van onderzoeksgerelateerde procedures.
2) Leverbiopsie in overeenstemming met NASH (gedefinieerd als de aanwezigheid van steatose van ten minste graad 1, een opgezette lever en lobulaire ontsteking volgens de NAS [NAFLD Activity Score)] en cirrose (F4-fibrose) volgens de NASH-CRN-classificatie, naar de mening van de centrale lezer.
a) Een historische leverbiopsie binnen 12 maanden van het screeningsbezoek kan worden aanvaard als de screeningsbiopsie als het monster aanvaardbaar wordt geacht door de centrale lezer.
b) Als de proefpersoon ongeschikt wordt geacht voor dit onderzoek, kan de leverbiopsie, indien uitgevoerd volgens de specificaties van het protocol en binnen 6 maanden van het screeningsbezoek, worden gebruikt voor het bepalen van de geschiktheid voor onderzoek GS-US-384-1943.
3) Proefpersoon heeft de volgende laboratoriumparameters tijdens het screeningsbezoek, zoals bepaald door het centraal laboratorium:
a) ALT <= 8 x ULN
b) CLcr >= 30 ml/min, zoals berekend met behulp van de formule van Cockcroft-Gault
c) HbA1c <= 9,5% (of serum fructosamine <= 381 µmol als HbA1c niet kan worden afgeleid)
d) INR <= 1,4 tenzij omwille van therapeutische antistolling
e) Aantal bloedplaatjes >= 100.000/µl
4) Body Mass Index (BMI) >= 18 kg/m2 bij de screening
5) Mannen en niet-zwangere, niet lacterende vrouwen van 18 tot en met 70 jaar, op basis van de datum van het screeningsbezoek
6) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie de definitie in bijlage 3) moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening en op dag 1
7) Mannelijke proefpersonen en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die heteroseksueel actief zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van door het protocol gespecificeerde anticonceptiemethode(n) zoals beschreven staat in bijlage 3.

Proefpersonen die voldoen aan een of meer van de volgende exclusiecriteria kunnen niet aan dit onderzoek deelnemen.
1) Voorgeschiedenis van gedecompenseerde leverziekte, waaronder klinische ascites, HE of varices bloedingen
2) CP-score > 7, zoals bepaald bij de screening, tenzij omwille van therapeutische antistolling
3) MELD-score > 12, zoals bepaald bij de screening, tenzij omwille van therapeutische antistolling
4) Chronische HBV-infectie (HBsAg-positief)
5) Chronische HCV-infectie (HCV-Ab- en HCV-RNA-positief). Proefpersonen die minder dan 5 jaar vóór het screeningsbezoek zijn genezen van een HCV-infectie komen niet in aanmerking
6) Andere oorzaken van leverziekte waaronder, maar niet beperkt tot, alcoholische leverziekte, hepatitis B, hepatitis C, autoimmuunaandoeningen (bijv., primaire biliaire cholangitis, primaire scleroserende cholangitis en auto-immune hepatitis) geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit, ziekte van Wilson, ijzerstapeling en alfa-1-antitryspine deficiëntie, op basis van medische voorgeschiedenis en/of gecentraliseerd onderzoek van leverhistologie
7) Voorgeschiedenis van een levertransplantatie
8) Huidige of eerdere HCC
9) Chirurgie voor gewichtsvermindering in de 2 jaar vóór de screening of gepland voor tijdens het onderzoek (chirurgie voor gewichtsvermindering is niet toegestaan tijdens het onderzoek) en malabsorptieve chirurgie voor gewichtsverlies (bijv. Roux-en-Y of distale gastric bypass) wanneer dan ook vóór de screening
10) Gewichtsverlies >10% binnen 6 maanden vóór de screening
11) Hiv-infectie (HIV-Ab en HIV-ribonucleïnezuur [HIV-RNA] positief)
12) Huidig alcoholgebruik meer dan 630 ml/week voor mannen of 420 ml/week voor vrouwen (er zit 30 ml alcohol in 360 ml bier, in een 120 ml glas wijn, en in 30 ml sterke drank)
13) Positieve urinecontrole op amfetaminen, cocaïne en opiaten (bijvoorbeeld heroïne, morfine) bij de screening. Proefpersonen met stabiele onderhoudsbehandelingen met methadon of buprenorfine gedurende ten minste 6 maanden vóór de screening kunnen in het onderzoek worden opgenomen. Proefpersonen met een positieve urinecontrole op drugs als gevolg van voorgeschreven geneesmiddelen die gebaseerd zijn op opiaten zijn geschikt als het voorschrift en de diagnose door de onderzoeker worden gecontroleerd en goedgekeurd
14) Onstabiele cardiovasculaire ziekte zoals gedefinieerd door een of meer van de volgende:
a) Onstabiele angina, myocardinfarct, coronaire bypassoperatie of coronaire angioplastie binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
b) Transient ischemic attack of een cerebrovasculair accident binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
c) Symptomatische obstructieve hartklepafwijkingen of hypertrofe cardiomyopathie
d) Symptomatisch congestief hartfalen
e) Ventriculaire tachycardie of een andersoortige aritmie die niet onder controle is of terugkomt, waarvoor een automatische implanteerbare cardioverter-defibrillator (AICD) nodig is. Stabiele atriumfibrillatie die onder controle is, is toegestaan.
15) Gebruik van verboden gelijktijdige medicatie zoals beschreven wordt in rubriek 5.4. Proefpersonen die vitamine E gebruiken moeten voorafgaand aan de diagnostische leverbiopsie ten minste 6 maanden een stabiele dosis gebruiken en proefpersonen die antidiabetica gebruiken moeten voorafgaand aan de diagnostische leverbiopsie ten minste 3 maanden een stabiele dosis gebruiken
16) Voorgeschiedenis van een maligniteit binnen 5 jaar vóór de screening met de volgende uitzonderingen:
a) Adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix
b) Adequaat behandelde basale of plaveiselcelcarcinoom of andere gelokaliseerde niet-melanome huidkanker
17) Niet in staat om op veilig wijze een leverbiopsie te ondergaan
18) Deelname aan een ander onderzoek van een geneesmiddel of apparaat binnen 30 dagen of binnen 5 halfwaardetijden van het eerdere experimentele middel (de langste periode geldt hier) vóór de screening
19) Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek
20) Bekende overgevoeligheid voor SEL, de metabolieten of de hulpstoffen in de formulering
21) Een afwijkende laboratoriumwaarde of aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de beoordeling van de onderzoeksresultaten kan hinderen
22) Aanwezigheid van een aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen in gevaar kan brengen, zoals een voorgeschiedenis van middelenmisbruik of een psychiatrische aandoening waarvoor binnen 2 jaar vóór de screening opname in het ziekenhuis of een bezoek aan de spoedafdeling noodzakelijk was
23) Niet beschikbaar voor follow-up beoordeling of zorgen over het naleven van de procedures van het protocol door de proefpersoon