Thuisbehandeling van Patiënten met een Laag-Risico Longembolie met de Orale Factor-Xa-Remmer Rivaroxaban: Verkennende Management-Trial

Acute longembolieën (LE) zijn een frequente oorzaak van overlijden en ernstige
beperkingen (1). Recent liet een epidemiologisch model, afgeleid van zes
Europese landen, een frequentiegraad van 98 gevallen per 100.000 persoonjaren
zien (2). Het geschatte aantal sterfgevallen gerelateerd aan veneuze
trombo-embolieën (VTE) bedroeg in deze zes landen 370.000, of 12% van alle
sterfgevallen, wat overeen kan stemmen met meer dan één miljoen jaarlijkse
sterfgevallen op het hele Europese continent (2). Recente registers en
cohortstudies suggereren dat ongeveer 10% van alle patiënten met acute LE
binnen de eerste drie maanden na de diagnose komen te overlijden (3, 4). De
fataliteit verschilt tussen gevallen echter aanzienlijk (5-8), wat de noodzaak
van vroegtijdige risicoanalyse benadrukt. In de richtlijnen van de European
Society of Cardiology (ESC) en de American College of Chest Physicians (ACCP)
wordt met betrekking tot het omgaan met LE voorgesteld dat *geselecteerde*
patiënten zonder hemodynamische instabiliteit een laag-risicogroep kunnen
uitmaken, en dat bij deze patiënten een vroegtijdig ontslag uit het ziekenhuis
en thuisbehandeling kan worden overwogen (9, 10). Er bestaat echter geen
duidelijke aanbeveling. De reden hiervoor is het gebrek aan hard bewijs over de
geschikte selectiecriteria voor het behandelen buiten het ziekenhuis, en over
het optimale antistollingsmiddel en het regime dat hierbij dient te worden
gevolgd.

Behandeling buiten het ziekenhuis is momenteel de standaard voor patiënten met
trombose aan de diepe aderen zonder symptomatische LE (11, 12). Het afgelopen
jaar rapporteerde een aantal observationele studies ook over het vroegtijdige
ontslag en de thuisbehandeling van patiënten met acute symptomatische LE; elf
van deze studies, met in totaal 928 patiënten, zijn opgenomen in een
meta-analyse die in 2009 werd gepubliceerd (13). Geen van de patiënten die
buiten het ziekenhuis werd behandeld overleed gedurende de eerste
behandelingsweek, maar de auteurs benadrukten de heterogeniteit van (i) de
inclusiecriteria (waarvan een aantal arbitrair waren); (ii) de duur van het
ziekenhuisverblijf; en (iii) het gevolgde behandelingsregime/-regimes. Ze
concludeerden dat *het buiten het ziekenhuis behandelen van LE niet gebaseerd
is op bewijs van hoge kwaliteit* (13).

Meer recentelijk, werden er tussen 2010 en 2012 vier verkennende studies
gepubliceerd over de behandeling van acute LE buiten het ziekenhuis. Twee van
de studies (met in totaal 476 patiënten) waren gerandomiseerd, met een
*standaard* vergelijkingsarm met opgenomen patiënten (14, 15), terwijl de
andere twee studies (met in totaal 449 patiënten) verkennende cohorten bevatten
die werden behandeld als ambulante patiënten. Al deze studies excludeerden
patiënten met hemodynamische instabiliteit, ernstige comordibiteit waarvoor
opname noodzakelijk was, en patiënten die de thuisbehandeling niet konden
naleven, o.a. door hun familie- en sociale situatie. Eén gerandomiseerde trial
gebruikte voor het selecteren van laag-risicopatiënten een gestandaardiseerde,
gevalideerde klinische score, i.e. de Hevigheidsindex voor Longembolieën (HvL)
in haar originele vorm (14); hiervoor is intussen een simpelere en meer
gebruiksvriendelijke vorm beschikbaar gekomen, al is deze score nog niet
gevalideerd voor het selecteren van kandidaten voor ambulante behandeling (18).
Als deze recente trials samen worden bekeken, lijken de resultaten hoopgevend,
daar de patiëntenuitkomsten na 90 dagen gunstig waren. Aujesky et al.
rapporteren bijvoorbeeld een terugkomstgraad voor VTE van 0,6%, en een
sterftegraad van 0,6% in de arm met ambulante patiënten (14). In de
cohortstudie van Zondag et al. was de sterftegraad na 3 maanden 1% (95% BI,
0,2-2,9%; alle sterfgevallen naar verluidt ongerelateerd aan LE), en was de
terugkomstgraad van VTE 2% (95% BI, 0,8-4,3%) (16). Agterof et al.
rapporteerden geen vroegtijdige sterfgevallen of de terugkomst van VTE (17).
Aan de andere kant was er ook een verontrustende observatie, namelijk de
voortijdige beëindiging van de gerandomiseerde trial van Otero et al. vanwege
een sterftegraad van 2,8% in de groep patiënten die vroegtijdig werd ontslagen,
vergeleken met het gebrek aan vroegtijdige sterfvallen in de groep opgenomen
patiënten (15).


1.2 Motivering van de trial

Bij alle enkel-armige thuisbehandelingstrials (management) en gerandomiseerde
trials die tot nu toe zijn uitgevoerd, werden conventionele regimes voor
antistollingsbehandeling gevolgd met subcutane laagmoleculaire heparine,
gevolgd door orale antistollingsmiddelen (vitamine-K-antagonisten); de
bloedingsrisico*s en logistische problemen die verband houden met de
laatstgenoemde medicijnen zijn herhaaldelijk benadrukt (19-22).

Primaire doel

Het primaire doel van de trial is het vaststellen of vroeg ontslag uit het
ziekenhuis en een behandeling buiten het ziekenhuis voor patiënten met een
laag-risico acute LE (zoals gedefinieerd door de inclusie- en
exclusiecriteria) met de nieuwe orale factor-Xa-remmer rivaroxaban haalbaar,
effectief, en veilig is.

Secondaire doelen

De secondaire doelen van de trial zijn:

* Het vaststellen of vroeg ontslag uit het ziekenhuis en een behandeling buiten
het ziekenhuis voor patiënten met een laag-risico acute LE met de nieuwe orale
factor-Xa-remmer rivaroxaban kan leiden tot een goede levenskwaliteit en
patiënttevredenheid; en
* Het verkrijgen van geldige gezondheidseconomische variabelen als basis voor
het beschrijven van het gebruik van middelen vergeleken met standaard zorg in
het ziekenhuis. Dit omvat de validatie van een ziektespecifieke vragenlijst
over de kwaliteit van leven, de validatie van bestaande Markov-modellen, en een
vergelijking met gepubliceerde gegevens over patiënten die in het ziekenhuis
worden behandeld.

HoT-PE is een verkennende, multicentrische, een-armige fase 4 management-
(cohort)studie.

Bij patiënten waarbij klinisch een acute longembolie (LE) vermoed wordt, wordt
de diagnostiek binnen 24 uur na de opname afgerond. Behandeling met een
goedgekeurd parenteraal antistollingsmiddel (intraveneus toegediende
ongefractioneerde heparine, laagmoleculaire heparine [LMH], fondaparinux
(subcutaan toegediend), of rivaroxaban (oraal toegediend) mag worden gestart
voor de screening en inschrijving. De antistollingsbehandeling dient te worden
gestart bij een klinisch vermoeden van LE, en niet later dan 3 uur nadat LE is
bevestigd.

Patiënten die voldoen aan alle inclusiecriteria, en aan geen enkel
exclusiecriterium, worden ingeschreven voor de studie na het geven van
geïnformeerde toestemming. De eerste dosis van het onderzochte medicijn
(rivaroxaban) wordt toegediend in het ziekenhuis, 2 uur of korter voor de
geplande volgende (tweede) dosis LMH, of op het moment dat de intraveneuze
toediening van ongefractioneerde heparine wordt gestaakt.

Voorafgaand aan het ontslag worden er aanvullende basistests gedaan, zoals een
echocardiografie en een compressie-echo van de aderen in de benen. Deze tests
worden aanbevolen, maar zijn niet verplicht.

Patiënten worden binnen 48 uur na de overdracht ontslagen uit het ziekenhuis.
De studielocatie zorgt voor een noodnummer dat 24 uur per dag bereikbaar is.

Rivaroxaban dient in totaal ten minste 3 maanden te worden ingenomen. Daarna
wordt de voortzetting met antistolling en het hiervoor te gebruiken
antistollingsmiddel overgelaten aan de arts van de patiënt.
Na 8 dagen, 3 weken, 3 maanden, en één jaar vindt er een opvolging plaats.

HoT-PE is een fase-4 klinische trial; er is aangetoond dat rivaroxaban
effectief en veilig is voor de behandeling van acute LE, en het middel is
goedgekeurd voor gebruik bij deze indicatie. Dit betekent dat er geen schade
kan worden verwacht voor patiënten met acute LE die worden behandeld met de (al
goedgekeurde) rivaroxaban-kuur. Van belang is dat de huidige indicatie van het
Europese Geneesmiddelenbureau, over het gebruik van rivaroxaban bij acute LE,
het onmiddellijke/vroegtijdige ontslag en behandeling van de aandoening buiten
het ziekenhuis niet expliciet noemt (d.w.z. noch aanbeveelt, noch uitsluit),
maar dat het bewijs om deze strategie te ondersteunen momenteel erg zwak is,
daar de grote meerderheid (90%) van de patiënten in de EINSTEIN-LE-trial
tijdens de beginfase in het ziekenhuis lag (23).

Als de hypothese van HoT-PE bevestigd wordt, kunnen vroegtijdig ontslag (binnen
24 tot 48 uur) en thuisbehandeling een aantrekkelijke optie worden voor een
groot deel van de patiënten met acute LE. Op basis van bestaande gegevens kan
dit oplopen tot 50% van alle patiënten met de aandoening (26). Aangezien
trombo-embolismes het op drie na meest frequente cardiovasculaire syndroom zijn
(na het acute coronaire syndroom en beroertes), en jaarlijks 23-69 keer
voorkomen per 100,000 mensen (27), is het absolute aantal patiënten dat
mogelijk kan profiteren van een dergelijke paradigmaverandering erg groot.
Thuisbehandeling kan voor patiënten, als wordt aangetoond dat dit effectief en
veilig is, niet alleen leiden tot een verbeterde tevredenheid en kwaliteit van
leven (deze parameters worden in de huidige trial onderzocht met
gestandaardiseerde, gevalideerde vragenlijsten), maar bovendien een
kostenefficiënte aanpak bieden, door het verlagen van de kosten van
ziekenhuisopnames (op basis van patiëntengegevens die op de Duitse
studielocaties worden verzameld wordt een systematische farma-economische
analyse uitgevoerd). De potentiële socio-economische implicaties van een
dergelijke verandering zijn aanzienlijk, en kunnen wijzigingen omvatten in het
vergoedingensysteem voor ziekenhuizen, waarin momenteel wordt verondersteld (op
basis van oude gegevens met injecteerbare middelen voor de initiële
antistollingsperiode, naast het gebrek aan een risicobeoordelingsconcept en
robuuste thuisbehandelings-trials) dat patiënten met acute LE meerdere dagen
moeten worden opgenomen.

Daarnaast worden voorgestelde beeldvormings- en laboratoriumcriteria voor het
vaststellen van laag-risico-LE voor de eerste keer met een grote therapeutische
trial gevalideerd. HoT-PE wordt daarmee de grootste trial ooit voor het
vertalen van een risicobeoordelingsmodel naar een klinische aanpak van acute LE.

Als, aan de andere kant, de hypothese van HoT-PE wordt verworpen, en
thuisbehandeling ofwel niet-effectief, of onveilig blijkt, blijft een
ziekenhuisopname de komende jaren de gouden standaard voor de initiële
behandeling van de aandoening.

De onderzoeker wordt geïnformeerd over relevante of nieuwe bevindingen,
waaronder AG*s die gerelateerd zijn aan de behandeling met het onderzochte
medicinale product.