Een fase IIa, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar verschillende doses GLPG2222 bij deelnemers met Cystic Fibrosis die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie

Cystische fibrose (CF) is een autosomale recessieve genetische ziekte die wordt
veroorzaakt door mutaties in de gencodering voor het CFTR-eiwit ('cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator'), een cAMP-gereguleerd
anionkanaal waarvan de expressie voornamelijk plaatsvindt bij het apicale
plasmamembraan van
secretoire epitheelcellen. Er zijn meer dan 2000 mutaties geïdentificeerd in
het CFTR-gen (CFTR), die in 6 klassen worden ingedeeld (klasse I-VI). De
F508del-mutatie is wereldwijd verreweg de meest gebruikelijke CFTR-mutatie, met
name bij de Kaukakische populatie. Ongeveer 80 tot 90% van de CF-patiënten in
de Verenigde Staten en Europa hebben ten minste één kopie van deze mutatie op
één allel, waarbij ongeveer de helft F508del-homozygoot is (d.w.z. de mutatie
is aanwezig op beide allelen). De F508del-mutatie tast de CFTR-vouwing,
stabiliteit bij het endoplasmische reticulum en het plasmamembraan, en
chloridegating aan. De F508del-mutatie resulteert daarom in zeer weinig tot
geen CFTR-eiwit in het apicale membraan. CFTR-dysfunctie
resulteert in kleverige afscheidingen die moeilijk weg te krijgen zijn en
invloed hebben op de meeste exocriene klieren, met name de alvleesklier,
darmen, lever en galwegen. Het merendeel van de morbiditeit en mortaliteit is
echter het gevolg van dehydratatie van vocht op het luchtwegoppervlak en
verstoorde slijmvliesreiniging in de luchtwegen, wat leidt tot cycli van
bacteriële infectie, chronische ontsteking, bronchiëctasieën en een
progressieve afname van de longfunctie. Er is een grote medische behoefte aan
werkzame therapeutische methodes voor het behandelen van deelnemers met CF met
de F508del-mutatie.

CFTR-modulatoren zijn verbindingen die zijn ontworpen om de gevolgen van
CFTR-mutatie op eiwitexpressie en/of -functie te herstellen. Over het algemeen
worden er 2 soorten kleine-molecule CFTR-modulatoren ontwikkeld:
correctormoleculen die zijn ontworpen om de juiste eiwitvouwing te herstellen en
betere oppervlakte-expressie mogelijk maken, en potentiatormoleculen gericht op
het verbeteren van de gatingfunctie van het chloridekanaal. Om een optimaal
klinisch voordeel te behalen voor de F508del CF-populatie is een combinatie van
een potentiator en corrector(en) nodig. GLPG2222 is een CFTR-
corrector in ontwikkeling voor de orale behandeling van CF en vertegenwoordigt
het tweede bestanddeel van een toekomstige combinatiebehandeling van
potentiator/corrector(en) gericht op de F508del CF-populatie.

De veiligheid en verdraagbaarheid beoordelen van 4 verschillende doses
GLPG2222, eenmaal daags (q.d.) oraal toegediend gedurende 29 dagen bij
volwassen deelnemers met CF die
homozygoot zijn voor de F508del CFTR-mutatie.

Secundaire doelstellingen:
Veranderingen in biomarkers van CFTR-activiteit beoordelen.
Veranderingen in ademhalingssymptomen beoordelen.
De farmacokinetiek (PK) van GLPG2222 beoordelen.

Dit is een fase IIa, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met parallelgroep ter beoordeling van 4
verschillende doses GLPG2222, eenmaal daags (q.d.) oraal toegediend gedurende
29 dagen bij volwassen mannelijke en vrouwelijke deelnemers met een bevestigde
diagnose van CF en die homozygoot zijn voor de
F508del CFTR-mutatie. In aanmerking komende deelnemers moeten gedurende ten
minste 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksmiddel een stabiel
co-medicatieregime hebben en ermee instemmen dit regime gedurende het onderzoek
voort te zetten.

Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode van maximaal 4 weken (die
ingaat als de deelnemer het informatie- en toestemmingsformulier [ICF] heeft
ondertekend), een behandelingsperiode van 4 weken en een vervolgperiode van 2
weken. Ingeschreven deelnemers brengen bij de screening, op dag 1 (baseline),
dag 15, dag 29 en bij de vervolgafspraak (2 weken na de laatste toediening van
het onderzoeksmiddel) een bezoek aan het klinische onderzoekscentrum.
Het plan is om ongeveer 50 evalueerbare deelnemers opeenvolgend in te schrijven
voor het onderzoek: de eerste 25 deelnemers worden ingedeeld in cohort A
(d.w.z. deelnemers 1 tot en met 25) en de volgende 25 deelnemers worden
ingedeeld in cohort B (d.w.z. deelnemers 26 tot en met 50). Deelnemers die
deelnemen aan cohort A mogen niet deelnemen aan cohort B. In elke
onderzoekscohort worden de deelnemers volgens een verhouding van 2:2:1
gerandomiseerd (willekeurig toegewezen) voor het ontvangen van:
* Cohort A: eenmaal daags (q.d.) 50 mg GLPG2222, 100 mg GLPG2222 of placebo
gedurende 29 dagen.
* Cohort B: eenmaal daags (q.d.) 200 mg GLPG2222, 400 mg GLPG2222 of placebo
gedurende 29 dagen.

Daarnaast kunnen deelnemers ervoor kiezen om
deel te nemen aan het optionele subonderzoek, waarbij neusschraapsel wordt
verzameld.

Behandeling met het onderzoeksmiddel GLPG2222/placebo: Cohort A: eenmaal daags (q.d.) 50 mg GLPG2222, 100 mg GLPG2222 of placebo gedurende 29 dagen. Cohort B: eenmaal daags (q.d.) 200 mg GLPG2222, 400 mg GLPG2222 of placebo gedurende 29 dagen.

Na enkele doses waren er in totaal acht tijdens de behandelingsperiode
optredende bijwerkingen ('treatment-emergent adverse events' of TEAE's) in de
samengevoegde placebogroep en in totaal 13 TEAE's in de gecombineerde
GLPG2222-groepen. Hoofdpijn was de meest voorkomende TEAE in zowel de
samengevoegde placebogroep (5/8) en in de gecombineerde GLPG2222-groepen
(5/13). In de samengevoegde placebogroep waren twee meldingen van vermoeidheid.
Alle andere TEAE's werden slechts eenmaal gemeld bij elk van de
behandelgroepen, respectievelijk. Na herhaalde dosering waren er in totaal 10
TEAE's in de samengevoegde placebogroep en 10 TEAE's in de gecombineerde
GLPG2222-groepen. Hoofdpijn was de meest voorkomende TEAE in de placebogroep
(4/10), alle andere TEAE's werden slechts eenmaal gemeld bij elk van de
behandelgroepen, respectievelijk. Er was geen bewijs van een
dosis-responsrelatie na enkele of herhaalde dosering.
Er zijn geen klinisch significante uitkomsten gemeld bij resultaten van
lichamelijk onderzoek, vitale functies, veiligheidstests in klinische
laboratoria, FEV1, ECG-morfologie of ECG-tijdsintervallen tot een dosering van
600 mg.

GLPG2222 voldoet niet aan de criteria voor een verbinding met groot potentieel
risico op schade aan deelnemers, en wel om de volgende redenen:
- De verbinding is een kleine molecule, geen biological.
- GLPG2222 toont een gemiddelde kennelijke halfwaardetijd van 10 tot 16 uur.
- De verbinding vertoont geen grote soortspecifieke werking.
- GLPG2222 is niet gericht op adaptieve immuunsysteemdoelwitten, zoals
bevestigd door de afwezigheid van relevante hematologische veranderingen en
histopathologische resultaten bij de immuunorganen, tot het niveau zonder
waarneembaar schadelijk effect ('no observed adverse effect level' of NOAEL) in
de 4 weken durende toxiciteitsonderzoeken uitgevoerd volgens goede
laboratoriumpraktijken (GLP).
Er is een grote medische behoefte aan werkzame therapeutische methodes voor het
behandelen van deelnemers met CF met de F508del-mutatie.