Fase 2-onderzoek in meerdere centra met één groep voor de bepaling van de werkzaamheid van de combinatie van daratumumab (DARA) plus durvalumab (DURVA) (D2) bij proefpersonen met een recidief en refractair multipel myeloom (relapsed and refractory multiple myeloma, RRMM) die gevorderd is met DARA terwijl behandeld met een DARA-bevattend regime als de meest recente behandeling voor multipel myeloom. *Fusion MM-005*

1. De proefpersoon kreeg ten minste 3 eerdere antimyeloomregimes, met inbegrip van een PI en een immunomodulerend middel, of is dubbel refractair voor een PI en een immunomodulerend middel. ;* Inductie, beenmergtransplantatie met of zonder onderhoudsbehandeling wordt beschouwd als één regime.;* Refractair wordt gedefinieerd als ziekte die niet-responsief is met behandeling, of die binnen 60 dagen na de laatste behandeling progressie vertoont. Niet-responsieve ziekte wordt gedefinieerd als het niet bereiken van een minimale respons of de ontwikkeling van progressieve ziekte tijdens de behandeling. ;* Voor proefpersonen die meer dan 1 regime met een PI kregen, moet de ziekte refractair zijn voor het meest recente PI-bevattende regime.;* Voor proefpersonen die meer dan 1 regime met een immunomodulerend middel kregen, moet de ziekte refractair zijn voor het meest recente immunomodulerend middel-bevattende regime.;2. Bij alle proefpersonen moet DARA als enkelvoudig middel of in combinatie bij de laatste MM-behandeling mislukt zijn. Mislukken wordt gedefinieerd als PD met DARA als enkelvoudig middel of in combinatie.;3. De proefpersoon heeft meetbare ziekte, gedefinieerd als:;a. M-proteïne (serumproteïne-elektroforese [serum protein electrophoresis, sPEP] of urineproteïne-elektroforese [urine protein electrophoresis, uPEP]: sPEP * 0,5 g/dl of uPEP * 200 mg/24 uur) en/of ;b. Lichteketen-MM zonder meetbare ziekte in het serum of de urine: serumimmunoglobuline-vrije lichte keten *10 mg/dl en verhouding tussen abnormale serumimmunoglobuline-kappa- en lambda-vrije lichte ketens;4. De proefpersoon bereikte een respons (minimale respons [MR] of beter) op ten minste 1 eerder behandelingsregime.;5. De proefpersoon heeft een functionele status volgens ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) van 2 of minder.;6. Toxiciteiten bij de proefpersoon die voortvloeiden uit eerdere behandeling (met inbegrip van perifere neuropathie) zijn verdwenen of gestabiliseerd tot * graad 1.;7. De proefpersoon is ten minste 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier. ;8. De proefpersoon moet een toestemmingsformulier begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er onderzoeksgerelateerde bepalingen/procedures worden uitgevoerd. ;9. De proefpersoon is bereid en in staat om zich te houden aan het bezoekschema van het onderzoek en andere vereisten van het protocol.;10. Vrouwen die een kind kunnen krijgen (Females of childbearing potential, FCBP ):;a. moeten twee negatieve zwangerschapstests hebben zoals geverifieerd door de onderzoeker vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Dit geldt zelfs als de proefpersoon volledige onthouding betracht van heteroseksueel contact.;i. Negatieve zwangerschapstest op serum bij screening ;ii. Negatieve zwangerschapstest op serum of urine (ter beoordeling van de onderzoeker) binnen 72 uur vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1) en vóór het beginnen met iedere volgende behandelingscyclus, en na het einde van de onderzoeksbehandeling. ;Opmerking: De zwangerschapstest hoeft vóór cyclus 1 niet te worden herhaald als de zwangerschapstest op serum voor de screening is uitgevoerd binnen 72 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.;b. moeten ofwel volledige onthouding2 van heteroseksueel contact betrachten (dit moet maandelijks opnieuw worden besproken en gedocumenteerd), ofwel toestemmen effectieve anticonceptie te gebruiken en in staat zijn zich hieraan te houden, zonder onderbreking (bv. oraal, injecteerbaar of implanteerbaar hormonaal voorbehoedsmiddel; tubaligatie; spiraaltje; barrièrevoorbehoedsmiddel met zaaddodend middel; volledige onthouding; of partner die vasectomie heeft ondergaan), 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, tijdens de onderzoeksbehandeling (met inbegrip van dosisonderbrekingen) en gedurende ten minste 90 dagen na stopzetting van de onderzoeksbehandeling. ;c. moeten erin toestemmen geen borstvoeding te geven tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis DARA of DURVA, afhankelijk van wat zich het laatste voordoet.;d. mogen geen eicellen doneren gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis DURVA of DARA, afhankelijk van wat zich het laatste voordoet.;11. Mannelijke proefpersonen:;a. moeten volledige onthouding betrachten (wat maandelijks opnieuw moet worden besproken) of ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die een kind kan krijgen, tijdens de deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 90 dagen na stopzetting van de onderzoeksbehandeling, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan. ;b. mogen geen sperma doneren gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis DURVA of DARA, afhankelijk van wat zich het laatste voordoet.

1. De proefpersoon heeft een eerdere blootstelling aan anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1-mAb's of kankervaccins gehad;2. De proefpersoon heeft binnen 12 weken vóór de datum van randomisatie autologe stamceltransplantatie (ASCT) ondergaan.;3. Voorgeschiedenis van orgaan- of allogene stamceltransplantatie;4. De proefpersoon heeft binnen de laatste 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een van de volgende behandelingen ondergaan:;a. Plasmaferese;b. Zware operatie (zoals bepaald door de onderzoeker)
c. Andere bestralingstherapie dan lokale therapie voor botlaesies die verband houden met myeloom;d. Gebruik van systemische antimyeloomgeneesmiddeltherapie (behalve DARA alleen of in combinatie met andere middelen gegeven met DARA);5. De proefpersoon heeft binnen 5 halfwaardetijden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling behandeling met een ander monoklonaal antilichaam dan DARA gekregen.;6. De proefpersoon krijgt gelijktijdige chemotherapie of een biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Opmerking: Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet aan kanker gerelateerde aandoeningen (bv. insuline voor diabetes en hormoonsubstitutietherapie) is aanvaardbaar.;7. De proefpersoon heeft een van de volgende afwijkende laboratoriumresultaten:;a. absoluut aantal neutrofielen < 1,000/*l;b. Aantal bloedplaatjes: < 75.000/µl (het is niet toegestaan om een proefpersoon een transfusie te geven om deze waarde te bereiken);c. Hemoglobine < 8 g/dl (< 4,9 mmol/l) (het is niet toegestaan om een proefpersoon een transfusie te geven om deze waarde te bereiken);d. Creatinineklaring (creatinine clearance, CrCl) < 45 ml/min (berekend met behulp van de cockcroft-gaultformule of direct berekend op basis van de methode voor verzameling van 24-uursurine);e. Gecorrigeerd serumcalcium >13,5 mg/dl (>3,4 mmol/l);f. Aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) in serum > 2,5 × bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN);g. Totaal serumbilirubine > 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of > 3,0 mg/dl voor proefpersonen met gedocumenteerd syndroom van Gilbert ;8. De proefpersoon heeft klinische aanwijzingen voor centraalzenuwstelsel (CZS)- of longleukostase, gedissemineerde intravasculaire coagulatie of CZS-MM;9. De proefpersoon heeft bekende COPD (chronic obstructive pulmonary disease) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) van 50% van de voorspelde normaalwaarde. NB Testen van het geforceerde expiratoire volume (FEV1) is vereist voor proefpersonen met vermoedelijke COPD en proefpersonen moeten worden uitgesloten als FEV1 < 50% van de voorspelde normaalwaarde is. ;10. De proefpersoon heeft binnen de afgelopen 2 jaar bekende matige of ernstige aanhoudende astma (zie bijlage F) of ongecontroleerde astma van welke classificatie ook. NB Proefpersonen die momenteel gecontroleerde intermitterende astma of gecontroleerde lichte aanhoudende astma hebben, mogen aan het onderzoek deelnemen.;11. De proefpersoon heeft plasmacelleukemie, macroglobulinemie van Waldenström, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidafwijkingen) of amyloïdose;12. De proefpersoon heeft niet-secreterend MM;13. De proefpersoon heeft een bekende allergie of overgevoeligheid voor producten die het onderzoeksgeneesmiddel bevatten;14. De proefpersoon heeft binnen de afgelopen 3 jaar vóór aanvang van de behandeling actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bv. colitis, ziekte van Crohn], diverticulitis, coeliakie, prikkelbaredarmsyndroom of andere ernstige chronische maag-darmaandoeningen die gepaard gaan met diarree; systemische lupus erythematodes; syndroom van Wegener; myasthenia gravis; ziekte van Graves; reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, etc.). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

a. Proefpersonen met vitiligo of alopecia.;b. Proefpersonen met hypothyreoïdie (bv. na de ziekte van Hashimoto) die stabiel zijn met hormoonsubstitutie.;c. Psoriasis die geen systemische behandeling vereist.;15. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie;16. De proefpersoon is positief voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1), chronische of actieve hepatitis B of actieve hepatitis A of C.;17. De proefpersoon heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis DURVA levend, verzwakt vaccin gekregen (OPMERKING: Proefpersonen mogen, als ze zijn ingeschreven, gedurende het onderzoek tot en met 30 dagen na de laatste dosis DURVA geen levend vaccin krijgen;18. De proefpersoon gebruikt momenteel immunosuppressiva of heeft deze binnen 14 dagen vóór de eerste onderzoeksdosis van de onderzoeksbehandeling gebruikt. Uitzonderingen op dit criterium zijn:;a. intranasale, topische, geïnhaleerde steroïden of lokale injecties met steroïden (bv. intra-articulaire injectie).;b. systemische corticosteroïden bij fysiologische doses die niet hoger zijn dan 10 mg/dag prednison of equivalent.;c. steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bv. infusiegerelateerde reacties, premedicatie voor CT-scan).;19. De proefpersoon heeft een van de volgende:;a. Klinisch significante ecg-afwijking bij screening;b. Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV);c. Myocardinfarct binnen 12 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling;d. Instabiele of slecht gecontroleerde angina pectoris, met inbegrip van de Prinzmetal-variant van angina pectoris;20. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan MM, tenzij de proefpersoon * 5 jaar vrij is geweest van de ziekte, met uitzondering van de volgende niet-invasieve maligniteiten:;a. basaalcelcarcinoom van de huid;b. plaveiselcelcarcinoom van de huid;c. carcinoma in situ van de baarmoederhals;d. carcinoma in situ van de borst;e. incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b aan de hand van het TNM [tumor, lymfeklieren, metastase]-systeem voor klinische stadiëring) of prostaatkanker die geneesbaar is;21. De proefpersoon is een vrouw die zwanger is, borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden tijdens haar deelname aan het onderzoek. ;22. De proefpersoon heeft een ernstige medische aandoening, afwijkend laboratoriumresultaat of psychiatrische ziekte die/dat hem/haar zou verhinderen om deel te nemen aan het onderzoek;23. De proefpersoon heeft een aandoening, met inbegrip van de aanwezigheid van afwijkende laboratoriumresultaten, die een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon zou vormen als hij/zij zou deelnemen aan het onderzoek;24. De proefpersoon heeft een aandoening die de interpretatie van de onderzoeksgegevens zou kunnen verstoren