Adoptieve T cel therapie

Patienten met een irresectabel stadium III/IV melanoom hebben een zeer slechte
prognose met een mediane overleving van 6-9 maanden. Ondanks de ontwikkeling
van nieuwe geneesmiddelen en behandelingen, is verdere verbetering nodig.
Onlangs publiceerden we de resultaten van onze klinische studie bij uitgezaaide
melanoompatenten die behandeld werden met adoptieve T-cel transfusie in
combinatie met een lage dosis interferon-alfa. Deze behandeling was veilig en
vijf van de tien behandelde patiënten toonden een klinische verbetering.
Van deze T-cellen was de meerderheid PD-1 positief. Door de interacties van
PD-1 en PD-L1 of PD-L2 te blokkeren met een anti-PD1 antilichaam (nivolumab),
zou de anti-tumorreactiviteit van de T-cellen sterk kunnen verbeterd. Wij
denken dat het klinisch voordeel van ACT kan worden verhoogd door dit te
combineren met nivolumab omdat dit zowel de tumorreactiviteit van de normaal
voorkomende tumor infiltrerende cellen als die van de adoptieve geinfundeerde
T-cellen zal verhogen. Daarnaast is er al klinische effectiviteit van anti-PD1
gerapporteerd bij ipilimumab-refractoire stadium IV melanoom patiënten. Dit
indiceert dat dit antilichaam een andere vorm van tumor-reactieve T cellen kan
activeren en dat tevens ipilimumab-refractoire patienten baat kunnen hebben van
behandeling middels ACT en nivolumab.

1. Primaire doelstelling is het evalueren van veiligheid en toxiciteit van ACT
met nivolumab volgens de CTCAE 4.0 criteria.
2. Secundaire doelstellingen omvatten de evaluatie van klinische respons
volgens RECIST 1.1 criteria en immuun gerelateerde respons criteria (irRC) en
algehele overleving (OS).
Aanvullend zullen immuun gerelateerde parameters worden geanalyseerd in het
bloed van de patiënten en in de T-cellen die worden gebruikt voor intraveneuze
infusie.

Dit is een fase I/II klinisch studie.

Een metastase zal worden verwijderd om tumor infiltrerende lymfocyten te kweken en eventueel ook een autologe tumorcellijn. Zeven dagen voor de eerste TIL infusie start de patiënt met injecties met interferon-alfa die worden voorgezet gedurende in totaal 11 weken. T-cellen worden toegediend als drie opeenvolgende infusies met elk een interval van drie weken. Als de patiënt geen progressieve ziekte heeft bij de evaluatie na de eerste cyclus van drie T-cel infusies plus interferon-alfa, dan kan een tweede cyclus van T-cel infusies met interferon-alfa worden toegediend, die precies zo zal worden toegediend als de eerste cyclus. Vier weken voor de start van de eerste T-cel infusie zal worden gestart met anti-PD1 (nivolumab) infusies, deze zullen gedurende de gehele periode om de 2 weken gegeven worden. Indien de patiënt hier klinisch voordeel van ondervindt kan er in samenspraak met de behandelend arts voor gekozen worden om de behandeling met nivolumab ook na de T-cel infusies nog te continueren.

Ingeschatte risico's voor de patiënt:
Ondanks de recente ontwikkelingen met betrekking tot nieuwe behandelopties
waaronder BRAF-remmers (vemurafenib) en anti-CTLA4 en PD-1 antilichamen
(ipilimumab, nivolumab) hebben patiënten met uitgezaaid melanoom nog steeds een
slechte prognose. Uit resultaten van studies in melanoompatienten behandeld met
tumor infiltrerende T-cellen (TIL) infusies uitgevoerd in drie onafhankelijke
centra in het buitenland (NIH, Bethesda, USA, Sheba Hospital, Israel en Herlev
Hospital, Copenhagen, Denemarken) en in het NKI te Amsterdam en onze eigen
vergelijkbare studie waarbij tumorreactieve T-cellen worden geinfundeerd tonen
aan de Adoptieve T-celtherapie (ACT) een veelbelovende behandeloptie is,
waarbij afhankelijk van de voorbehandeling (lymfopenie inducerende
conditionering) in de helft van de behandelde patiënten een respons kan worden
verkregen. Belangrijk is dat de verkregen response na ACT vaak duurzaam is en
de belasting en bijwerkingen beperkt zijn. De meerderheid van de gemelde
bijwerkingen in de eerder genoemde studies kunnen worden toegeschreven aan de
uitgebreide lymfodepleterende voorbehandeling en/of hoge doseringen IL-2 die
worden toegepast in deze protocollen. Deze conditionering en behandeling met
IL-2 worden niet toegepast in ons protocol, waardoor de gerelateerde risico's
na behandeling minimaal zijn. Melanoom-reactieve T-cellen kunnen ook reactief
zijn tegen specifieke antigenen aanwezig op goedaardige melanocyten en andere
niet-kwaadaardige cellen wat kan resulteren in autoimmuun verschijnselen zoals
vitiligo. Overige bijwerkingen na behandeling met melanoom-reactieve T-cellen
is echter niet waargenomen in onze fase I/II trial en ook niet gerapporteerd
voor de patiënten die met een vergelijkbaar protocol zijn behandeld in de VS,
Israel en Denemarken.
Graad 3-4 bijwerkingen door behandeling met Nivolumab zijn zeldzaam. De meeste
bijwerkingen die optreden zijn immuungerelateerde bijwerkingen aan de huid,
lever, nieren, darmstelsel, longen en endocriene organen.
Belasting voor de patient:
Voor behandeling zal de patient een operatie ondergaan waarbij een makkelijk
toegankelijke metastase zal worden verwijderd. Voor het generen van
tumorspecifieke T cellen en voor evaluatie van de immuunrespons zal een aantal
bloedafnames worden verricht. Voor de eerste T cel infusie start de patient
met dagelijkse subcutane injecties van IFN-alfa en deze zullen in totaal
gedurende twaaf weken worden gegeven. In totaal zullen drie T-cel infusies met
een tussenpoze van drie weken worden gegeven. Indien er op het moment van
evaluatei na de eerste cyclus geen progressieve ziekte wordt waargenomen, kan
een tweede cyclus van drie T-cel infusies worden gegeven exact hetzelfde als de
eerste cyclus. Tijdens de eerste cyclus van drie T cel infusies zal de patient
gedurende de eerste infusie 24 uur worden opgenomen. Indien er geen
complicaties optreden volstaat een dagbehandeling voor toediening van de tweede
en derde gift van de eerste cyclus en de gehele tweede cyclus.
Vier weken voor de start van de eerste T cel infusie zal patient starten met
een tweewekelijkse nivolumab infusie, bij positief effect kan deze behandeling
twee jaar worden voortgezet.