Stimulatie van ADH onafhankelijke urine concentratie in gezonde vrijwilligers

Nefrogene diabetes insipidus (NDI) is een zeldzame aandoening waarbij
niertubuli resistent zijn voor de werkinf van het anti-diuretische hoormoon
ADH. Dit resulteert in een verminderde capaciteit van de nieren om urine te
concentreren. Wat reabsorptie in de verzamelbuis start met ADH dat bind aan
zijn receptor (V2R) waardoor intracellulaire processen zoals adenylcyclase
worden geactiveerd. Dit leidt tot het inbouwen van waterkanalen (AQP2) in de
apicale membraan waardoor water in de cel kan worden opgenomen. De meest
voorkomende oorzaak van erfelijke NDI is door mutaties in de V2R en de meest
voorkomende oorzaak voor verworven NDI is chronische lithium behandeling.
Chronische lithium behandeling leidt tot een afname van de adenylyl cyclase
activiteit. Het onvermogen om de urine te concentreren resulteert in grote
volumina urine en secundaire problemen zoals hypernatriemie en snelle
dehydratie bij onvoldoende toegang tot water. De huidige behandeling bestaat
uit het drinken van grote hoeveelheden water, een zout- en eiwit beperkt dieet
en het gebruik van NSAID's. Deze maatregelen zijn allen slecht beperkt
effectief om de polyurie te beperken. NDI is daarom een chronische ziekte die
de kwaliteit van leven aanzienlijk beïnvloedt. Recente studies hebben nieuwe
therapeutische mogelijkheden geopperd die mogelijk effectiever zijn dan de
eerder genoemde standard of care.

Het eerst middel is sildenafil. Sildenafil verhoogt het cyclisch GMP wat
mogelijk leidt tot fosforylatie van AQP2. Sildenafil leidt bij ratten tot
ophoping vna AQP2 [Bouley 2005, Sanchez 2012]. Assadi heeft een kind beschreven
met een mutatie van de V2R die een duidelijke afname in het urine volume en
duidelijke toename in urine osmolaliteit laat zien na 10 dagen behandeling met
sildenafil [Assadi 2015].

Het tweede middels is metformine. Metformine activeert adenosine monophosphate
kinase (AMPK), wat leidt tot fosforylatie en inbouw van AQP2. In ratten en
muizen leidt dit tot een toename van de urine osmolaliteit [Klein 2016, Efe
2016]. Het effect van metformine hield 10 dagen aan in ratten behandeld met
tolvaptan (een model voor nefrogene diabetes insipidus) [Efe 2016].

Het derde middel is simvastatine. Simvastatine verbetert de expressie van AQP2
via downregulatie van Rho GTPase en de remming van endocytose van AQP2 [Li
2011]. Bij patienten die worden behandeld met simvastatine wordt een toename in
de urine AQP2 gezien en een toename van de urine osmolaliteit {Procino 2016].

Deze 3 middelen hebben dus mogelijk een ADH onafhankelijk effect op AQP2 en
water transport in de verzamelbuis. Hierdoor vormen ze een potentiele
behandeloptie voor patienten met een NDI.

Zijn sildenafil, metformine en simvastatine effectief in het stimuleren van ADH
onafhankelijk urine concentratie bij de mens?

Prospectieve interventie studie waarin gezonde vrijwilligers sildenafil,
metformine of simvastatine krijgen gedurende 1 week. Tijdens een baseline
meting en aan het einde van de week zullen we een waterbelastings test
uitvoeren.

gebruik van sildenafil, metformine of simvastatine.

De vrijwilligers hebben een risico op het tijdelijk ontwikkelen van
bijwerkingen gerelateerd aan de medicatie. De risico's zijn klein.