De primaire doelstelling is het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van NTRA-9620 in vergelijking met placebo wanneer het middel wordt toegevoegd aan standaardzorg (SOC) bij pediatrische proefpersonen (met een postmenstruele leeftijd van 28…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Malabsorptieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire eindpunten bij dit onderzoek zijn de procentuele veranderingen in
%PN (PC_PN0-t) vanaf baseline op basis van calorie-inname tot 12 weken en
daarna opnieuw tot 24 weken. Elk eindpunt wordt als volgt berekend:
*PC_PN*_(0-t)=100×(*%PN*_Baseline-*%PN*_t)/*%PN*_Baseline
waarbij:
t = 12 of 24 weken.
%PN = % parenterale voeding (voeding) berekend als parenterale calorieën
gedeeld door berekende totale caloriebehoefte (de Schofield-vergelijking (1)).
Elke *PC_PN*_(0-t) observatie zal worden berekend als een gemiddelde
over één enkele week.
Derhalve zal, bijvoorbeeld, PC_PN na 12 weken het gemiddelde zijn van
PC_PN gedurende dag 78-84.
PC _PN na 24 weken zal het gemiddelde zijn van PC_PN gedurende dag 162-168.
Het onderzoek zal voordeel hebben aangetoond als ofwel PC_PN0-12 ofwel
PC_PN0-24 in de behandelde groep statistisch significant superieur is aan
placebo.
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundaire eindpunt
Tijd tot afname van PN naar minder dan 10% van de totale calorie-inname
gedurende 14 opeenvolgende dagen.
Andere secundaire eindpunten
a) Tijd om parenterale voeding af te bouwen
b) Aantal patiënten dat klaar is om af te bouwen op 12 en 24 weken vanaf
baseline.
c) Tijd tot 50% afname PV/IV vanaf baseline in %PV op basis van het totale
aantal calorieën.
d) Tijd tot 50% afname PV/IV vanaf baseline in %PV op basis van volume.
e) Aantal patiënten dat 50% PN/IV-afname bereikt vanaf baseline in %PN op basis
van het totale aantal calorieën na 12 en 24 weken.
f) Aantal patiënten dat 50% PN/IV-afname bereikt vanaf baseline in %PN op basis
van het volume na 12 en 24 weken.
g) Procentuele verandering vanaf baseline in %PN/IV op basis van het totale
aantal calorieën.
h) Procentuele verandering vanaf baseline in %PN/IV op basis van volume.
i) Procentuele verandering vanaf baseline in PV-/IV-vloeistofvolume tijdens de
behandelingsperiode.
j) Verandering in Z-scores (Fenton) vanaf baseline tijdens de
behandelingsperiode.
k) Procentuele verandering vanaf baseline in %EN op basis van het totale aantal
calorieën.
l) Procentuele verandering vanaf baseline in %EN op basis van het totale volume.
m) Verandering vanaf baseline in leverenzymen (ALT, GGT, en totaal en direct
bilirubine).
n) Verandering vanaf baseline in plasmaconcentratie citrulline.
o) Verandering vanaf baseline in lichaamsgewicht tijdens de behandelingsperiode.
p) Wekelijks gemiddelde van uren met voorgeschreven PV/IV tijdens de laatste
maand van de behandeling.
q) Algemene veiligheidsvariabelen (inclusief episodes van significante
voedingsintolerantie)
in vergelijking met placebo.
Achtergrond van het onderzoek
Het merendeel van de doelpopulatie bestaat uit preterme en aterme baby*s die
kort na de geboorte lijden aan aandoeningen die resulteren in verlies van of
schade aan de dunne darm. Gezien het feit dat de natuurlijke ontwikkeling en
maturatie van de darmen tijdens het derde trimester en het eerste levensjaar
optreedt, maakt het bijkomende darmverlies in deze cruciale periode deze groep
tot een populatie met een hoog risico op langdurig darmfalen dat mogelijk
levenslange parenterale voeding (PN) vereist. Alle baby*s in deze groep
patiënten hebben postoperatief PN nodig. Vroegtijdige enterale (EN) voeding
dient zo spoedig mogelijk te worden gestimuleerd om gastro-intestinale (GI)
maturatie, groei en functionele ontwikkeling te bevorderen. De PN dient bij de
baby*s te worden afgebouwd als de enterale tolerantie voor voeding verbetert.
Darmfalen in het kader van kortedarmsyndroom (SBS) gaat gepaard met
afhankelijkheid van PN gedurende een lange periode. Er zijn aanwijzingen dat
het overlevingspercentage na uitgebreide dunnedarmresectie afhangt van het
vermogen van de resterende darm om zich aan te passen terwijl hierdoor de kans
op PN-geassocieerde co-morbiditeiten afneemt. Bovendien stelt succesvolle
adaptatie patiënten met SBS in staat om te groeien en gezond te blijven terwijl
ze ondertussen orale voeding of EN krijgen. Zoals aangegeven is de
belangrijkste therapie voor kinderen met SBS de vroegtijdige toepassing van EN.
Er is gebleken dat insuline, die een rol speelt bij intestinale groei,
celmaturatie en differentiatie, de intestinale adaptatie bevordert. Nutrinia
ontwikkelt een insulineformulering, NTRA-9620, om de EN-inname bij baby*s met
SBS na chirurgische resectie te verbeteren. NTRA-9620 is een orale
insulineformulering voor lokale GI-therapie die is gericht op het versnellen
van het natuurlijke verloop van intestinale adaptatie en maturatie.
NTRA-9620 is een orale formulering van insuline voor lokale GI-therapie zonder
systemische insulineblootstelling die is gericht op het bevorderen van
intestinale adaptatie.
Er zijn aanwijzingen dat intestinale adaptatie wordt bevorderd en verlengd
wanneer onmiddellijk na darmverlies groeifactoren worden toegediend . Deze
adaptatie zal waarschijnlijk nog verder worden versterkt wanneer groeifactoren
worden toegediend tijdens de beginfase van de ontwikkeling, de meest cruciale
periode van de darmgroei. Het tweeledige effect van NTRA-9620 waarbij zowel
adaptatie als enterale verdraagbaarheid op dit essentiële moment worden
bevorderd is een belangrijk sterk punt van het productconcept.
Voordelen van het versnellen van adaptatie ten opzichte van placebo bij deze
voorgestelde responderdefinitie die kunnen worden vertaald naar gemiddeld 2-3
uren per dag minder *vastzitten* aan PN, wat gepaard gaat met het volgende:
1. De receptorgemedieerde structurele effecten van insuline op het
maagdarmkanaal, zoals toegenomen snelheid van enterocytenproliferatie,
villushoogte en cryptdiepte die leidt tot betere darmadaptatie .
2. Adequate absorptie van enterale voeding ter ondersteuning van de groei en
ontwikkeling van de baby, en, op lange termijn, verbeterde voeding aan het
begin van het leven die leidt tot betere groei en ontwikkeling, is in verband
gebracht met algehele verbeterde gezondheidsuitkomsten in deze populatie .
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling is het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van
NTRA-9620 in vergelijking met placebo wanneer het middel wordt toegevoegd aan
standaardzorg (SOC) bij pediatrische proefpersonen (met een postmenstruele
leeftijd van 28 weken tot een chronologische leeftijd van 52 weken) met SBS
binnen 4 maanden vanaf chirurgische resectie die worden ondersteund met
parenterale voeding (PN).
Onderzoeksopzet
Dit multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, driearmige onderzoek met
parallelle groepen is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen
van twee doses (8 IE/kg/dag en 4 IE/kg/dag) NTRA-9620 of een overeenkomstige
placebo op twee tijdstippen (12 of 24 weken na randomisatie) bij toediening aan
baby's met een chronologische leeftijd van minder dan 52 weken die lijden aan
SBS (na chirurgische resectie). Het onderzoek zal wereldwijd worden uitgevoerd
op ongeveer 40 klinische onderzoekslocaties. Proefpersonen zullen na de 24
weken durende interventieperiode doorgaan met voeding volgens de standaardzorg
(standard of care, SOC). In week 28 (4 weken na het einde van de
dosistoediening) zal een definitieve statistische analyse van het onderzoek
worden uitgevoerd. Alle proefpersonen zullen tot en met week 104 verder worden
gecontroleerd op langetermijnveiligheid; deze veiligheidsgegevens zullen worden
gerapporteerd als bijlage bij het definitieve rapport van het klinische
onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle drie de groepen krijgen gedurende 24 weken vier keer per dag NTRA-9620 of een overeenkomstige placebo. Groep 1: NTRA-9620 2 IE/kg voor elke dosis (8 IE/kg per dag). Groep 2: NTRA-9620 1 IE/kg voor elke dosis (4 IE/kg per dag). Groep 3: Overeenkomstige placebo voor elke dosis.
Inschatting van belasting en risico
Behalve de reeds genoemde risico's (zie E9) zijn er geen risico's aan het
onderzoek verbonden. De extra belasting in vergelijking met de standaard zorg
is minimaal.
Publiek
6 HA-Khilazon Street /
Ramat-Gan 5252270
IL
Wetenschappelijk
6 HA-Khilazon Street /
Ramat-Gan 5252270
IL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Om in het onderzoek te worden opgenomen, moeten proefpersonen voldoen aan alle volgende criteria:
1) De proefpersoon moet een postmenstruele leeftijd van ten minste 28 weken en een chronologische leeftijd van maximaal 52 weken hebben bij inclusie.
2) Het gewicht van de proefpersoon moet ten minste 500 gram zijn op het moment van inschrijving.
3) Klinische diagnose van SBS secundair aan chirurgische darmresectie, wat PV/IV nodig maakt.
4) Na grote chirurgische resectie leidend tot SBS heeft de proefpersoon maximaal 70% van de verwachte darmlengte over of is een stoma aangelegd zodat * 70% van de dunne darm beschikbaar is voor resorptie .
5) De proefpersoon kan op het moment van inschrijving gedurende ten minste 7 dagen ten minste 10 ml/kg/dag enterale voeding (EV) verdragen.
6) Op het moment van inschrijving zit de proefpersoon op ten minste 70% van de voorgeschreven PV/IV en niet meer dan 30% van de EN op basis van de totale calorie-inname gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan start van het onderzoek.
7) De proefpersoon wordt in het onderzoek gerandomiseerd binnen 4 maanden na de chirurgische resectie die heeft geleid tot de diagnose van SBS
8) De ouder(s) of wettige voogd(en) verleent/verlenen schriftelijke geïnformeerde toestemming.
9) De ouder(s) of wettige voogd(en) van de proefpersoon begrijpt/begrijpen en is/zijn bereid om zich aan alle onderzoeksprocedures en -voorschriften te houden.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen die aan het begin van het onderzoek aan een of meer van de volgende criteria voldoen, zullen van deelname worden uitgesloten:
1) De proefpersoon heeft een darmverlengende procedure ondergaan.
2) De proefpersoon heeft een malabsorptiestoornis zoals:
* Congenitale etiologie (zoals 'microvilli inclusion disease', 'tufting' enteropathie)
* Onbehandelde ziekte van Hirschsprung
3) Significante motiliteitsstoornis zoals:
* Pseudo-obstructie
* Ernstige gastroschisis gedefinieerd als: primaire reden voor PV-ondersteuning is aanhoudende voedingsintolerantie van minder dan 20 ml/kg/dag EV-inname of tekenen en symptomen (d.w.z. opgezette buik, braken) die prokinetische middelen nodig maken.
4) Een bekende erfelijke afwijking (bijv. fanconisyndroom) die geen verband houdt met SBS.
5) Voorafgaande darmresectie als gevolg van geïsoleerde spontane darmperforatie.
6) < 10 cm dunne darm resterend zonder colon
7) Ongecontroleerde systemische infectie, acute gastro-enteritis, pneumonie, cardiovasculaire of andere afwijking inclusief ecg-bevinding die naar de mening van de onderzoeker de baby instabiel maakt en een significant risico inhoudt dat de eerste 12 weken van het onderzoek niet worden voltooid.
8) Proefpersonen met bekende hyperinsulinemie .
9) Proefpersonen met onverklaarde of recidiverende hypoglykemie met bloedglucose * 50 mg/dl binnen 48 uur vóór aanvang van behandeling.
10) Proefpersonen met ernstige anemie (hemoglobine minder dan 60 g/l) die binnen 48 uur vóór aanvang van behandeling transfusie nodig maakt om een levensbedreigend voorval te vermijden.
11) Proefpersonen die pancreasenzymvervangende therapie nodig hebben.
12) De proefpersoon krijgt op dit moment orale of injecteerbare insuline (om welke reden dan ook).
13) Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek binnen de afgelopen 30 dagen die de resultaten van dit onderzoek kan beïnvloeden.
14) Voorgeschiedenis of huidig gebruik van groeifactoren of glutamine
15) De proefpersoon heeft naar de mening van de onderzoeker een andere medische aandoening die deelname aan dit onderzoek onveilig zou maken of het potentiële gunstige effect van insulinebehandeling negatief zou kunnen beïnvloeden.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-000181-60-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02865122 |
| CCMO | NL60431.018.17 |