Een onderzoek in gezonde vrijwilligers en patiënten naar de veiligheid, verdraagbaarheid, opname, uitscheiding en effect van enkelvoudige en meervoudige toedieningen van CKD-506. CKD-506 is een nieuw onderzoeksmiddel dat wordt ontwikkeld voor de behandeling van *inflammatory bowel disease* (ook wel ontstekingsziekten van de darm genoemd) en reumatoïde artritis

CKD-506 is een nieuw onderzoeksmiddel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van inflammatory bowel disease (IBD) en reumatoïde artritis, beide
ontstekingsziekten. IBD is een chronische ontstekingsziekte van het
maag-darmkanaal waarvan er 2 belangrijke vormen zijn te onderscheiden, namelijk
de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Reumatoïde artritis is een langdurende
auto-immuunziekte die voornamelijk de gewrichten aantast. Kenmerken van een
ontsteking zijn een verhoogde bloedtoevoer naar de plaats van de ontsteking en
het activeren van afweermechanismes met roodheid, zwelling, gloeien en pijn als
gevolg. Het middel dat in dit onderzoek wordt onderzocht, CKD-506, remt een
eiwit (HDAC6) dat betrokken is bij afwijkende afweerreacties die typerend zijn
voor dit soort aandoeningen. Dit is de eerste keer dat CKD-506 aan de mens
wordt toegediend.

Het doel van het onderzoek is om te onderzoeken hoe veilig CKD-506 is en hoe
goed het wordt verdragen (alle onderzoeksdelen). Ook zal worden onderzocht hoe
snel en in hoeverre CKD-506 wordt opgenomen door en uitgescheiden uit het
lichaam (dit wordt farmacokinetiek genoemd) (alle onderzoeksdelen). Verder zal
het effect van voedsel op de farmacokinetiek van CKD-506 worden onderzocht
(alleen in het FE deel). Tevens zal het effect van CKD-506 op bepaalde eiwitten
in uw bloed worden onderzocht (dit wordt farmacodynamiek genoemd) (alle
onderzoeksdelen).

SAD Deel: (Groepen 1, 2, 3, 5 en 6):
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
4 dagen (3 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum zal verblijven. De
vrijwilliger krijgt op Dag 1 een enkelvoudige dosering van CKD-506 of placebo
toegediend als capsules die via de mond zullen worden ingenomen met 340
milliliter water.

SAD + FE Deel: (Groep 4):
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 2 periodes waarin de vrijwilliger elke
periode gedurende 4 dagen (3 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum zal
verblijven.
De vrijwilliger krijgt op Dag 1 een enkelvoudige dosering van CKD-506 of
placebo toegediend als capsules die via de mond zullen worden ingenomen met 340
milliliter water.

MAD Deel: (Groepen 7, 8 en 9):
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
17 dagen (16 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum zal verblijven. De
vrijwilliger krijgt op van Dag 1 tot en met 14 elke dag een dosering van
CKD-506 of placebo toegediend als capsules die via de mond zullen worden
ingenomen met 340 milliliter water.

Groep 1, 2, 3, 4 (alleen de eerste periode), 5 en 6: Het SAD deel van het onderzoek bestaat uit 1 onderzoeksperiode (behalve voor Groep 4, zie hieronder) waarin de vrijwilliger éénmaal CKD-506 of placebo ontvangt. CKD-506 en placebo worden gegeven als capsules die via de mond zullen worden ingenomen. Groep 4 (alleen de tweede periode): Wanneer de vrijwilliger deelneemt aan Groep 4 zal hij/zij ook deelnemen aan het FE onderzoeksdeel en zal hij/zij daarom deelnemen aan 2 onderzoeksperiodes. In de eerste periode krijgt de vrijwilliger CKD-506 of placebo toegediend terwijl de vrijwilliger nuchter is en in de tweede periode krijgt de vrijwilliger CKD-506 of placebo toegediend na een ontbijt. Wanneer de vrijwilliger CKD-506 krijgt toegediend in de eerste periode, krijgt hij/zij CKD-506 ook in de tweede periode. Evenzo zal de vrijwilliger, wanneer hij/zij placebo krijgt toegediend in de eerste periode ook placebo krijgen in de tweede periode. Groepen 7, 8 en 9: Het MAD deel van het onderzoek bestaat uit 1 onderzoeksperiode waarin de vrijwilliger gedurende een periode van 14 dagen éénmaal daags CKD-506 of placebo ontvangt. CKD-506 en placebo worden gegeven als capsules die via de mond zullen worden ingenomen.

Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt. Omdat CKD-506 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens
zal worden toegediend, zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van CKD-506
bij mensen bekend.

Dieronderzoek is uitgevoerd met CKD-506. Myelosuppressie is waargenomen in apen
die gedurende een periode van 4 weken een hele hoge dosis CKD-506 kregen van 70
milligram per kilogram lichaamsgewicht per dag. Myelosuppressie betekent dat de
activiteit van het beenmerg is verlaagd wat leidt tot verlaagde aantallen rode
en witte bloedcellen en bloedplaatjes. Ook werd bij dezelfde dosis in apen
verkleind lymfeweefsel gezien (afname in gewicht van thymus [zwezerik] en lymfe
follikels van de milt en lymfeknopen in het buikvlies). Verder waren er
verlaagde waarden in het bloed van: totaal cholesterol, *high-
density-lipoproteïne*, *low-density-lipoproteïne*, eiwit en albumine. Ook was
de stollingsparameter *geactiveerde partiële tromboplastinetijd* verlengd; dit
kan bloeding tot gevolg kan hebben.

Met een hele hoge dosis van 200 milligram CKD-506 per kilogram lichaamsgewicht
per dag gedurende 4 weken werd in ratten ook myelosuppressie waargenomen.
Verder werd er bij deze CKD-506 dosis in ratten het volgende gezien:
bloedarmoede, verkleind lymfeweefsel, achteruitgang en afname van onvolgroeide
zaadcellen, verminderd eiwit in het bloed, verminderde toename van het
lichaamsgewicht en een verminderde voedselopname.

In dieren werden geen effecten gezien op het ademhalingsstelsel of het centraal
zenuwstelsel (tot 1000 milligram CKD-506 per kilogram lichaamsgewicht per dag
in ratten), of het hart en vaatstelsel (tot 200 milligram CKD-506 per kilogram
lichaamsgewicht per dag in apen).
Klinisch onderzoeken zijn uitgevoerd met andere middelen die dezelfde familie
van eiwitten (HDAC eiwitten) remmen. Deze onderzoeken laten zien dat die
middelen goed worden verdragen. De bijwerkingen die werden gezien zijn
misselijkheid, braken en vermoeidheid. Ook werden tijdelijke en omkeerbare lage
waarden gezien van bloedplaatjes en neutrofielen (een type witte bloedcel)
evenals bloedarmoede en verandering in leverenzymen.

Klinisch onderzoeken zijn ook uitgevoerd met Ricolinostat dat net als CKD-506
een remmer van HDAC6 is. De meest gemelde bijwerkingen waren milde gevallen van
vermoeidheid, diarree en lage waarden van neutrofielen.

Procedures: pijn, blauwe plekken, mogelijk een infectie