Het belangrijkste doel van het onderzoek is te weten komen hoe PM01183 door het lichaam wordt verspreid, afgebroken en verwijderd wordt in patiënten met gevorderde kanker. Daarnaast staat het onderzoek ook toe om, indien mogelijk, om gevormde…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Om de massabalans en het tijdsverloop van de uitscheiding van PM01183 bij
volwassen patiënten met vergevorderde kanker vast te stellen..
- Om PM01183 metabolieten gevormd bij volwassen patiënten met vergevorderde
kanker te identificeren.
Secundaire uitkomstmaten
- Om, indien mogelijk, de concentratie van zoveel mogelijik
PM01183-metabolieten in lichaamsvloeistoffen te bepalen.
- Om, indien mogelijk, te bepalen of cytochroom P450(CYP) en / of nucleaire
receptoren en drug transportergenotypes, verantwoordelijk voor
PM01183-metabolisme, n verband te brengen zijn met grote verschillen in de
blootstelling van de patiënt aan PM01183.
- Om het veiligheidsprofiel en de haalbaarheid van van PM01183 bij patiënten
met gevorderde kanker vast te stellen.
Achtergrond van het onderzoek
PM01183 (lurbinectedin) is een nieuw synthetische tetrahydroisochinoline
waarvan de structuur verwant is aan ecteinascidines. PM01183 is een nieuwe
chemische entiteit die bindt aan het DNA wat leidt tot de vorming van DNA
dubbele-strand breuken (DSBs). De binding met DNA gebeurt in de kleine groeve
en induceert apoptosis en vertraagde progressie via de S/G2-fase in de
celcyclus. PM01183 induceert ook de specifieke afbraak van RNA Pol II in
verschillende menselijke tumor cellijnen.
In vitro is aangetoond dat PM01183 verschillende cytotoxische effecten heeft
tegen een brede selectie van tumor types met een halve maximale remmende
concentratie (IC50) van 1-10 nM. Hoewel selectiviteit ook werd gezien, is een
bundeling van gevoelige tumoren niet geïdentificeerd. PM01183 toont ook
antitumorale activiteit tegen verschillende modellen van humane xenograft
afkomstige tumor soorten. PM01183 is getest als één stof of in combinatie met
verschillende drugs in solide tumoren; terwijl antitumorale activiteit in
hematologische tumoren werd geacht te verwaarlozen, heeft PM01183 activiteit
aangetoond in verschillende solide tumoren. Sommige van de meest responsieve
tumor typen waren borst, kleincellige longkanker (SCLC), kanker van de
eierstokken en baarmoederslijmvlies.
Op basis van de huidige klinische gegevens, is de toxiciteit van PM01183
voorspelbaar, omkeerbaar en beheersbaar. De meest relevante toxiciteit is
omkeerbare myelosuppressie met een nadir dat zich voordoet in het midden van de
tweede week na dag 1 infusie in een cyclus van elke-drie weken; over het geheel
genomen is de incidentie van koorts neutropenie (FN) onder de 20% bij alle
lopende fase II onderzoeken.
Doel van het onderzoek
Het belangrijkste doel van het onderzoek is te weten komen hoe PM01183 door het
lichaam wordt verspreid, afgebroken en verwijderd wordt in patiënten met
gevorderde kanker. Daarnaast staat het onderzoek ook toe om, indien mogelijk,
om gevormde potentiële PM01183-gerelateerde metabolieten te identificeren en
kwantificeren in patiënten met gevorderde kanker.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase I, open-label, ongecontroleerde, farmacologie studie naar de
massabalans van PM01183 toegediend als 1 uur (h) intraveneuze (i.v.) infusie
elke drie weken (eenmaal per 3 weken) (één cyclus = drie weken) karakteriseren.
De patiënt verblijft minimaal 8 dagen in de onderzoeksunit. De eerste dosis
PM01183 zal radioactief-gelabeld zijn met 14C1; de volgende dossisen PM01183,
tot maximaal acht cycli, zal niet gelabeld zijn. PM01183 zal worden toegediend
aan zes evalueerbare patiënten voor bepaling van het primaire eindpunt en voor
een maximum van acht cycli, het belang van de patiënt in acht genomen of
totdat: progressie van de ziekte optreedt, onaanvaardbare toxiciteit optreedt,
bijkomende ziekten van voldoende mate wat een **veilige voortzetting van de
studie belemmert, de patiënt weigert en / of de studie-eisen niet naleeft, een
protocol afwijking optreedt met een effect op de risico / baten-verhouding van
de klinische studie, meer dan twee PM01183 dosisverlagingen te wijten aan
ongunstige gebeurtenissen die verband houden met PM01183 (tenzij duidelijk
voordeel is gedocumenteerd en altijd met instemming van de Sponsor) of een
andere reden die naar het oordeel van de arts die PM01183 voortzetting
uitsluit.
Als de patiënt reageert op behandeling of een stabiele ziekte behaalt na acht
behandelingscycli, kan behandeling met PM01183 buiten dit onderzoek in het
kader van een 'compassionate use programma' met dezelfde dosering gebaseerd op
de beslissing van onderzoeker en in overleg met de Sponsor voortgezet worden.
Indien de patiënt verder gaat onder een compassionate use programma, moet het
behandelend centrum toestemming van de autoriteiten vragen en de Sponsor zo
snel mogelijk hierover op de hoogte stellen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Dit is een fase I, open-label, ongecontroleerde, farmacologie studie naar de massabalans van PM01183 toegediend als 1 uur (h) intraveneuze (i.v.) infusie elke drie weken (eenmaal per 3 weken) (één cyclus = drie weken) karakteriseren. De patiënt zal minimaal 8 dagen in de research unit moeten blijven. De eerste dosis van PM01183 zal radioactief gelabeld zijn met 14C (koolstof 14); de volgende doses van PM01183, tot een maximum van acht cycli, zal niet radioactief zijn.
Inschatting van belasting en risico
Iedereen die aan het onderzoek deelneemt, kan bijwerkingen krijgen en zal
hierop zorgvuldig worden gecontroleerd. Artsen kennen echter niet alle
bijwerkingen die kunnen optreden. Niet alle patiënten zullen deze ondervinden
en ze kunnen variëren van licht tot zeer ernstig. Veel ervan zullen snel
verdwijnen nadat de patiënt gestopt is met het gebruik van PM01183. In sommige
gevallen kunnen bijwerkingen ernstig zijn, lang aanhouden of niet meer
verdwijnen. Er bestaat ook een zeer klein risico op overlijden.
Tijdens eerdere klinische onderzoeken zijn de volgende bijwerkingen in verband
met PM01183 waargenomen, die meestal matig van intensiteit waren en na een
korte periode verdwenen:
Zeer vaak voorkomend (waargenomen bij >= 10% van de patiënten):
* Anemie (bloedarmoede): een aandoening waarbij een lager dan normaal aantal
rode bloedcellen aanwezig is. Dit kan resulteren in symptomen als vermoeidheid,
hartkloppingen, duizeligheid of malaise. Dit kan transfusies van rode
bloedcellen nodig maken.
* Trombocytopenie: een aandoening waarbij een lager dan normaal aantal
bloedplaatjes in het bloed aanwezig is. Dit kan resulteren in snel blauwe
plekken krijgen en overmatige bloedingen uit wonden of bloedingen in
slijmvliezen en andere weefsels
Leukopenie: een aandoening waarbij een lager dan normaal aantal witte
bloedcellen (leukocyten) in het bloed aanwezig is. Dit kan het risico op
infectie verhogen.
* Neutropenie: een aandoening waarbij er een lager dan normaal aantal
neutrofielen (een type witte bloedcellen) in het bloed aanwezig is. Dit kan het
risico op mogelijk ernstige infecties verhogen.
* Febriele neutropenie of neutropenische infectie (ernstige infectie terwijl uw
afweer zwak is, wat ziekenhuisopname en intraveneuze antibiotische therapie
nodig kan maken).
Afwijkende bloedtests met betrekking tot de leverfunctie. Dit gaat meestal niet
gepaard met klinische symptomen.
* Misselijkheid: Een ziek gevoel of een onaangenaam gevoel in de maag, wat
gepaard kan gaan met een aandrang om over te geven.
* Overgeven.
* Vermoeidheid: een toestand van extreme vermoeidheid en onvermogen om te
functioneren vanwege gebrek aan energie en kracht, zwakte.
* Diarree: Frequente en waterige ontlasting.
* Obstipatie (verstopping): een aandoening waarbij de ontlasting hard en droog
wordt en de stoelgang moeilijk en niet zeer vaak plaatsvindt. Mogelijke andere
symptomen omvatten pijnlijke ontlasting en een opgeblazen, onaangenaam en sloom
gevoel.
* Anorexie: Een abnormaal verlies van eetlust.
* Buikpijn of buikklachten.
Vaak voorkomend (waargenomen bij >= 1% maar < 10% van de patiënten):
* Zweertjes (stomatitis) in de mond of ontsteking in het spijsverteringsstelsel
(mucositis), wat al dan niet pijnlijk kan zijn. De eventuele pijn waarmee dit
gepaard gaat kan resulteren in moeilijk kunnen eten en drinken.
* Koorts, koude rillingen of een gevoel van temperatuursverhoging zonder koorts.
* Hoofdpijn.
* Dyspneu: ademhalingsmoeilijkheden of kortademigheid.
* Gewichtsverlies.
* Vocht-/vloeistofophoping (oedeem).
* Veranderingen in de smaak van voedsel (dysgeusie).
* Perifere neuropathie: Gevoelloosheid of verminderde druksensatie, wat normale
dagelijkse activiteiten zoals aan- en uitkleden kan belemmeren.
* Huidveranderingen: zoals huiduitslag en/of droge huid.
* Insomnia (slapeloosheid).
* Flebitis of lokale reacties op de infusieplaats: ontsteking (roodheid,
zwelling, pijn en een warm gevoel) van een ader waardoor PM01183 wordt
toegediend.
* Alopecia: er kan haaruitval optreden; dit gebeurt echter zelden op grote
schaal bij alleen een PM01183 behandeling; haar groeit meestal na stopzetting
van de behandeling weer aan.
* De hik.
* Hoesten.
* Epistaxis (neusbloedingen).
* Dyspepsie (gestoorde spijsvertering of brandend maagzuur).
* Een verhoogd risico op en/of verlengde duur van vaak voorkomende infecties
als gevolg van een tijdelijke afname van het vermogen van uw immuunsysteem om
micro-organismen (bacteriën, virussen, schimmels) te bestrijden. Hierbij kan
het onder andere gaan om infecties zoals nasofaryngitis, rinitis, pneumonie,
vaginitis en urineweginfecties.
* Hypotensie (lage bloeddruk) met of zonder duizeligheid of malaise wanneer u
snel van houding verandert.
* Tachycardie (snellere dan normale hartslag) met of zonder hartkloppingen
(waarbij u uw hart voelt kloppen).
* Skeletspierstelsel- en/of gewrichtspijn.
* In sommige gevallen kan er sprake zijn van veranderingen in bloedgerelateerde
laboratoriumparameters (bijv. glucose, natrium, kalium, magnesium, calcium,
creatinine of urinezuur), wat specifieke behandeling nodig kan maken.
Ongebruikelijke, maar potentieel ernstige bijwerkingen (waargenomen bij
ongeveer 1% van de patiënten):
* Pneumonie of pneumonitis (longinfectie of -ontsteking).
* Hypertensie (hoge bloeddruk).
* Ernstige infecties en/of sepsis (ernstige infectie veroorzaakt door
micro-organismen, met name bacteriën, in het bloed of weefsels), die
intraveneuze antibiotische behandeling en ziekenhuisopname nodig maken voor
adequate behandeling.
* Leverfalen, nierfalen, ademhalingsfalen of falen van meerdere organen,
waarvoor opname op de Intensive Care nodig kan zijn voor adequate behandeling.
* Hartfalen met als mogelijke gevolgen vochtophoping, verminderde
inspanningstolerantie en moeite met ademhalen, vooral bij *s nachts in bed
liggen (orthopneu).
* Dehydratie (uitdroging).
* Geelzucht (gelige verkleuring van de huid, ogen en mond, met of zonder
donkere verkleuring van urine).
Spierpijn en/of zwakte in combinatie met afwijkende bloedtests m.b.t. de
spierfunctie.
* Extravasatie, het tijdens de toediening buiten de ader treden van het
geneesmiddel, wat kan leiden tot roodheid en pijn in minder ernstige gevallen
of wat, in ieder geval theoretisch, kan leiden tot ernstige weefselbeschadiging
en zweervorming. Slechts één patiënt heeft melding gemaakt van extravasatie bij
gebruik van PM01183, wat resulteerde in een lichte reactie en succesvol werd
behandeld met ontstekingsremmers zonder dat chirurgie nodig was; de patiënt
herstelde volledig zonder complicaties.
Sommige van deze bijwerkingen zijn zelden waargenomen; ze kunnen echter ernstig
zijn en sommige kunnen zelfs levensbedreigend zijn, zodat er voor adequate
behandeling onmiddellijk ziekenhuisopname nodig is. De meeste patiënten die
last hebben gekregen van deze bijwerkingen zijn met adequate behandeling
volledig hersteld; het risico bestaat echter dat sommige patiënten niet
volledig herstellen of dat het een aantal weken duurt voordat ze herstellen.
Risico*s m.b.t. de voortplanting: Omdat de effecten van PM01183 tijdens de
zwangerschap bij dieren of bij mensen nooit formeel zijn onderzocht, kunnen we
op dit moment niet uitsluiten dat het gebruik ervan in deze situatie schadelijk
of nadelig kan zijn. Daarom mag de patiënt niet zwanger worden of een kind
krijgen tijdens deelname aan dit onderzoek en gedurende ten minste zes maanden
na stopzetting van de onderzoeksbehandeling. De patiënt mag terwijl zij aan dit
onderzoek meedoet en gedurende zes maanden na stopzetting van de behandeling
geen borstvoeding geven, omdat we op dit moment niet kunnen uitsluiten dat het
gebruik van dit product in deze situatie schadelijk of nadelig kan zijn. Als
gevolg hiervan moeten de patiënt en partner om zwangerschap te vermijden
akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode
gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende zes maanden na stopzetting
van de behandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethodes omvatten een
spiraaltje, orale anticonceptiemiddelen, onderhuids implantaat, tweezijdig
afbinden van de eileiders of vasectomie.
Als de vrouwelijke partner zwanger wordt, zal haar worden gevraagd een
formulier voor vrijgave van informatie te ondertekenen om het verzamelen van
informatie over de voortgang van de zwangerschap en de uitkomst hiervan toe te
staan. De onderzoeksarts zal deze informatie ter beschikking stell
Publiek
Avda. de los Reyes 1
Colmenar Viejo (Madrid) 28770
ES
Wetenschappelijk
Avda. de los Reyes 1
Colmenar Viejo (Madrid) 28770
ES
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Vrijwillig gedateerde en ondertekende schriftelijke Toestemmingsverklaring die bij de patiënt voorafgaand aan elke specifieke studie procedure is verkregen.
2) Beschikbaarheid van de patiënt om tot een minimum van acht dagen in de onderzoeksfaciliteit te blijven.
3) Patiënten met histologisch / cytologisch bevestigde vaste kwaadaardige ziekte (niet in de uitsluitingscriteria opgenomen), waarvoor geen standaard therapie redelijkerwijs naar verwachting tot genezing of palliatie zou leiden.
4) Leeftijd >= 18 jaar.
5) Lichaamsoppervlak (BSA) >= 1,56 m2.
6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) <=2
7) Een adequate orgaanfunctie blijkend uit:
a) Neutrofielentelling >= 1,5 x 10^9 / l.
b) Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9 / l.
c) Hemoglobine >= 9 g / dl (5,6 mmol / l).
d) Albumine >= 3,0 g / dL.
e) Berekende creatinineklaring (CrCl) >= 30 ml / min (volgens de Cockcroft en Gault formule).
f) Totaal Serum bilirubine <= bovengrens van normaal (ULN) of, direct bilirubine ULN en zolang totaal bilirubine <= 1,5 ULN.
g) aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) <= 3,0 x ULN.
h) Creatinine (CPK) <= 2,5 x ULN.
i) Ejectiefractie linker hartkamer (LVEF) door echocardiogram (ECHO) of hartscintigrafie (MUGA) scan moet binnen het normale bereik zijn (volgens de normen van de instelling).
8) Herstel tot graad < 1 vanaf elke AE afgeleid van eerdere behandeling (alopecia van elke graad en perifere neuropathie [PN] graad <2 zijn toegestaan).
9) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum zwangerschapstest hebben vóór het deelnemen aan de studie. Zowel vrouwen als mannen moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve methodes van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende zes maanden na de stopzetting van de behandeling. Zeer effectieve methoden van anticonceptie zijn onder meer intra-uteriene anticonceptiemiddel (spiraaltje), orale anticonceptiva, onderhuidse implantaat, bilaterale eileiders occlusie of vasectomie (bijlage 2).
10) De patiënten moeten een centrale veneuze katheter dragen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Gelijktijdige ziekten / aandoeningen:
a) Geschiedenis of aanwezigheid van instabiele angina, myocard infarct, hartkleppenafwijking of congestief hartfalen in de afgelopen 12 maanden.
b) Symptomatische aritmie of elke aritmie die nu behandeld wordt, en/of verlengde QT-QTc graad >= 2.
c) Active ongecontroleerde infectie.
d) Beperking van het vermogen van de patiënt om het behandelings of follow-up protocol vol te houden.
e) Elke andere ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, een aanzienlijk verhoging van het deelnamerisico teweeg brengt. Deze
omvat, maar is niet beperkt tot, belangrijke ziekte zoals hart-, long-, endocriene, renale, neurologische of psychiatrische stoornissen.
2) Symptomatisch, progressief of corticosteroïd-vereisende gedocumenteerde hersenmetastasen of leptomeningeale aandoening (gecontroleerd en stabiel of niet-progressieve hersenmetastasen zonder steroïden zijn toegestaan).
3) Patiënten met de volgende tumoren:
a) Colorectale kanker.
b) Primaire CZS tumoren.
4) Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
5) Hoge transfusienoodzaak (> twee verpakkingen of eenheden rode bloedcellen en/of één bloedplaatjestransfusie) binnen 30 dagen voorafgaand aan inclusie in de studie.
6) Chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie of moleculair gerichte kankertherapie binnen vier weken voor het begin van PM01183 toediening (zes weken voor mitomycine C, nitrosoureum therapie, temozolomide en andere minor groove binders). Deze beperking geldt niet voor steroïden en/ of bisfosfonaten.
7) Ernstige chirurgische ingreep in de laatste acht weken vóór de eerste PM01183 administratie.
8) Breed spectrum radiotherapie (> 25% van BM reserve) binnen 12 maanden voorafgaand aan toediening van PM01183 (bekken straling wordt beschouwd als 25% BM reserve).
9) Bekende overgevoeligheid voor één van de hulpstoffen.
10) Deelname aan een ander klinisch onderzoek of een gelijktijdige behandeling met een onderzoeksproduct in de periode van 30 dagen voorafgaand aan de opname in de studie en/of deelname aan een 14C studie in de laatste zes maanden voorafgaand aan de screening voor de huidige studie. Totale radioactivite blootstelling van de huidige studie en eventuele eerdere 14C studie mag niet meer dan 5 mSv.
11) Tumor of andere aandoeningen van het maag-darmkanaal of in de buurt van het maag-darmkanaal die naar verwachting een gehele of gedeeltelijke afsluiting van de GI lumen veroorzaken.
12) Aanwezigheid of voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekten of darmstelselfistels
13) Significante constipatie (gedefinieerd als < een afzetting elke twee dagen of behoefte van laxeermiddelen).
14) Elke voorwaarde die resulteert in een klinisch duidelijek obstructie van de urinewegen.
15) Een geschiedenis van regelmatig gebruik van tabak of nicotine-bevattende producten binnen drie maanden voorafgaand aan de screening.
16) Consumptie van rode wijn, Sevilla-sinaasappelen, grapefruit of grapefruitsap sap twee dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studie medicatie.
17) Gebruik van Hypericum perforatum (Sint-janskruid) kruiden extracten ten minste zeven dagen vóór de eerste dosis van de studie medicatie.
18) Geschiedenis van alcoholisme.
19) Iedere omstandigheid die zou interfereren met de nauwkeurige evaluatie en het herstel van radioactief koolstof 14.
20) Voorafgaande allogene, syngenische of autologe BM transplantatie of stamceltransplantatie.
21) Onwil of onvermogen om de procedures die worden beschreven in het protocol te volgen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-000800-27-NL |
| CCMO | NL59571.031.16 |