Een fase 1, gerandomiseerde, dubbel geblindeerde, placebo-gecontroleerde studie ter evaluatie van de farmacokinetiek van capsule en tablet formuleringen van VX-150, inclusief de effecten van voedsel en melk, de relatieve biologische beschikbaarheid van de tablet, en de interactie tussen geneesmiddelen tussen VX-150 en Midazolam, bij gezonde volwassenen

VX 150 (het onderzoeksmiddel) is een nieuw te onderzoeken middel. Dit betekent
dat het middel nog niet is goedgekeurd en dat het nog wordt onderzocht op
veiligheid en werkzaamheid. Het onderzoeksmiddel kan mogelijk gebruikt worden
bij de behandeling van pijn. VX 150 blokkeert natrium kanalen (Nav), specifiek
het Nav 1.8 kanaal. Natrium kanalen zijn kanalen in de buitenste cellaag, welke
onder bepaalde omstandigheden natrium ionen de cel binnen laten. Het Nav 1.8
kanaal is voornamelijk aanwezig in zenuwcellen die pijn waarnemen en het speelt
een belangrijke rol bij de pijn waarneming.

Het doel van Deel A van het onderzoek is te onderzoeken in hoeverre VX-150
wordt verdragen wanneer het toegediend wordt als een enkelvoudige dosering
(capsule). Ook zal worden onderzocht wat het effect is van de inname van het
onderzoeksmiddel met voedsel en melk op hoe snel en in hoeverre VX-150 wordt
opgenomen, getransporteerd, omgezet en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek
genoemd).

Het doel van Deel B van het onderzoek is te onderzoeken hoe snel en in hoeverre
VX-150 wordt opgenomen, getransporteerd, omgezet en uitgescheiden wanneer het
wordt toegediend gedurende 11 of 14 dagen (als capsule). Ook zal de interactie
tussen VX-150 of placebo in combinatie met midazolam worden onderzocht.
Midazolam is goedgekeurd door de *Food and Drug Administration* (FDA) en is
commercieel verkrijgbaar als een kortwerkend kalmeringsmiddel dat wordt
gebruikt voor onderzoeks- of operatieve ingrepen.

Het doel van Deel C van het onderzoek is te onderzoeken in hoeverre VX-150
wordt verdragen wanneer het toegediend wordt als een enkelvoudige dosering
(tablet en capsule). Ook zal worden onderzocht wat het effect is van de inname
van het onderzoeksmiddel met voedsel en melk op hoe snel en in hoeverre VX-150
wordt opgenomen, getransporteerd, omgezet en uitgescheiden

Deel A:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
20 dagen (19 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen (locatie
UMCG) zult verblijven.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger VX-150 tweemaal terwijl de
vrijwilliger nuchter is (na vasten), éénmaal met een maaltijd en éénmaal met
melk als een capsule met 240 milliliter (kraan)water.

Deel B:
Voor Groep 1 bestaat het eigenlijke onderzoek uit 1 periode waarin de
vrijwilliger gedurende 14 dagen (13 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum
in Groningen (locatie UMCG) zult verblijven.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger het onderzoeksmiddel (midazolam,
VX-150 of placebo) met een maaltijd als een capsule of siroop (in geval van
midazolam) met 240 milliliter (kraan)water. De vrijwilliger krijgt het
onderzoeksmiddel na een nacht nuchter zijn (minimaal 8 uur niets eten of
drinken). De vrijwilliger krijgt een gestandaardiseerd ontbijt 30 minuten nadat
hij/zij het onderzoeksmiddel toegediend heeft gekregen.

Voor Groep 2 bestaat het eigenlijke onderzoek uit 1 periode waarin de
vrijwilliger gedurende 16 dagen (15 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum
in Groningen (locatie UMCG) zult verblijven.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger het onderzoeksmiddel (VX-150 of
placebo) terwijl de vrijwilliger nuchter is als een capsule met 240 milliliter
(kraan)water. De vrijwilliger krijgt het onderzoeksmiddel na een nacht nuchter
zijn (minimaal 8 uur niets eten of drinken). Ook gedurende 4 uur na toediening
van het onderzoeksmiddel moet de vrijwilliger nuchter blijven. Daarna krijgt
hij/zij een lunch.

Deel C:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
25 dagen (24 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen (locatie
UMCG) zult verblijven. Echter, gebaseerd op resultaten van de toediening van
het onderzoeksmiddel op Dag 1 en Dag 6 kan er besloten worden om de
toedieningen van het onderzoeksmiddel op Dag 16 en Dag 21 niet uit te voeren.
In dat geval zal de vrijwilliger gedurende 15 dagen (14 nachten) in het
klinisch onderzoekscentrum verblijven.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger VX-150 tweemaal terwijl de
vrijwilliger nuchter s (na vasten), éénmaal met een maaltijd en éénmaal met
melk als een capsule of tablet met 240 milliliter (kraan)water.

Deel A: Volgorde Behandeling Dag 1 Behandeling Dag 6 Behandeling Dag 11 Behandeling Dag 16 1 750 mg éénmaal (vasten) 1250 mg éénmaal (vasten) 1250 mg éénmaal (met maaltijd) 1250 mg éénmaal (met melk) 2 1250 mg éénmaal (vasten) 750 mg éénmaal (vasten) 1250 mg éénmaal (met melk) 1250 mg éénmaal (met maaltijd) VX-150 zal toegediend worden als capsule Deel B: Groep Dag(en) Behandeling Doseringsvorm Hoe vaak 1 -1 - midazolam 2 mg - - siroop éénmaal 1-10 - VX-150 1250 mg*) of placebo (met maaltijd) - capsule éénmaal daags 11 - VX-150 1250 mg*) of placebo (met maaltijd), en - capsule - midazolam 2 mg (met maaltijd) - siroop éénmaal 2 1-14 - VX-150 1750 mg*) of placebo (vasten) - capsule éénmaal daags *) De dosis van VX-150 mag verhoogd of verlaagd worden op basis van resultaten van Deel A van het onderzoek. U wordt middels een amendement op dit formulier geïnformeerd als de dosis aangepast wordt. Deel C: Volgorde Behandeling Dag 1 Behandeling Dag 6 Behandeling Dag 16*) Behandeling Dag 21*) 1 1500 mg éénmaal 1500 mg éénmaal 1500 mg éénmaal 1500 mg éénmaal (vasten) als een capsule (vasten) als een tablet (met maaltijd) als een tablet (met melk) als een tablet 2 1500 mg éénmaal 1500 mg éénmaal 1500 mg éénmaal 1500 mg éénmaal (vasten) als een tablet (vasten) als een capsule (met melk) als een tablet (met maaltijd) als een tablet *) De toediening van het onderzoeksmiddel op Dag 16 en Dag 21 zal alleen worden gedaan als op basis van de resultaten van de toediening op Dag 1 en Dag 6 besloten wordt dat verder onderzoek van de tablet nodig is

Voor Deel A, B en C:

VX-150
Vanaf 15 november 2016 hebben ongeveer 141 gezonde vrijwilligers en 124
patiënten met osteoarthritis ten minste één dosering met VX-150 toegediend
gekregen. Op basis van de beperkte ervaringen tot nu toe, zijn er geen
specifieke bijwerkingen bekend van het onderzoeksmiddel. Over het algemeen werd
het onderzoeksmiddel goed verdragen door mensen. Er zijn enkele negatieve
effecten opgetreden in vrijwilligers die het onderzoeksmiddel of placebo hebben
toegediend gekregen, maar we weten niet of dit komt door het onderzoeksmiddel
of door andere omstandigheden. Een aantal van deze negatieve effecten zijn:

• Hoofdpijn
• Spier- of gewrichtspijn
• Uitslag
• Duizeligheid
• Vermoeidheid
• Loopneus

De (geblindeerde) analyse van 124 patiënten met osteoarthritis is nog gaande.
Er zijn met betrekking tot de veiligheid 5 ernstige bijwerkingen gezien in 3
vrijwilligers (pijn in de kaak met kortademigheid, urineweg infectie, en
urineweg infectie met sepsis (bloedvergiftiging)), welke volgens de arts niet
of onwaarschijnlijk te maken hadden met het onderzoeksmiddel. De bijwerkingen
die het meest werden waargenomen bij ten minste 4 vrijwilligers, waren
hoofdpijn (6 vrijwilligers), gewrichtspijn (6 vrijwilligers), duizeligheid (4
vrijwilligers), urineweg infectie (4 vrijwilligers), verkoudheid (4
vrijwilligers) en uitslag (4 vrijwilligers).

Het onderzoeksmiddel is onderzocht in dieren (ratten, honden en apen). Er zijn
geen schadelijke bijwerkingen of toxiciteit waargenomen bij de doseringen die
zijn getest. In ratten die hoge doseringen toegediend hebben kregen, is een
gewichtsafname en verminderde eetlust gezien. De vrijwilliger dient er rekening
mee te houden dat voorgenoemde bijwerkingen en eventuele andere, nog onbekende
bijwerkingen, kunnen optreden tijdens het onderzoek.

En ook voor Deel B:

Midazolam
Midazolam is een geregistreerd middel. Het is een kortwerkend kalmerend middel
dat wordt gebruikt voor inwendig diagnostisch onderzoek of chirurgische
ingrepen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende:
• Misselijkheid
• Overgeven
• Huiduitslag
• Rusteloosheid
• Aanhoudende verdoving
• Abnormale hartslag
• Laryngospasme (onwillekeurige samentrekking van de strottenhoofdspieren)
• Rhonchi (reutelend geluid in de longen)
• Ernstige ademhalingsproblemen zoals verminderde ademhaling, luchtweg
obstructie en laag zuurstofgehalte

Minder voorkomende bijwerkingen zijn de volgende:
• Stoppen met ademhalen
• Lage bloeddruk
• Verhoogde hartslag
• De hik
• Kokhalzen
• Kwijlen
• Verhoogde speeksel aanmaak
• Slecht humeur
• Geïrriteerd
• Agressie
• Wisselend humeur
• Hallucinaties (het zien of horen van iets wat er niet is)
• Duizeligheid
• Verwardheid
• Gebrek aan coördinatie
• Verminderde spraak
• Iets zeggen of doen wat je normaalgesproken niet zou doen
• Evenwichtsverlies
• Verminderd zicht

Midazolam heeft een extra waarschuwing van de FDA omdat het problemen kan geven
bij de ademhaling. Midazolam wordt in verband gebracht met ernstige
ademhalingsmoeilijkheden, waaronder een verminderde ademhaling, moeite met
ademhalen, obstructie van de luchtwegen en een laag zuurstofgehalte. Deze
treden meestal op wanneer het wordt gebruikt in combinatie met andere middelen
die het centraal zenuwstelsel beïnvloeden (bijvoorbeeld pijnstillers). Een
sterk verlaagde ademhalingsfrequentie kan lijden tot de dood indien het niet
correct wordt behandeld. Wanneer de ademhaling te langzaam is nadat de
vrijwilliger het onderzoeksmiddel heeft ingenomen, zal de verantwoordelijk arts
hem/haar daarvoor behandelen volgens PRA standaard procedures. De éénmalige
orale dosis van 2 mg Midazolam is een standaard dosis die gebruikt wordt bij
studies waarbij de effecten van een combinatie van middelen wordt onderzocht en
is lager dan de dosis van 10 tot 20 mg die normaal gesproken voor
therapeutische doeleinden wordt gebruikt. De dosis die de vrijwilliger krijgt
toegediend, is naar verwachting veilig en goed verdraagbaar, ook als het samen
met VX-150 wordt toegediend.