Fase Ib onderzoek met PDR001 in combinatie met regorafenib bij volwassenen met al eerder behandelde gemetastaseerde microsatelliet stabiele (MSS) colorectale kanker

Regorafenib is een orale multikinase remmer die de activiteit van diverse
proteïnekinasen blokkeert, waaronder de kinasen die betrokken zijn bij de
regulering van de vaatnieuwvorming van de tumor, de oncogenese en de
micro-omgeving van de tumor (PDGFR en FGFR). Aangetoond is, dat regorafenib de
totale overleving verbetert middels een vermindering van het overlijdensrisico
met 33% in vergelijking met placebo bij patiënten met voorbehandelde
gemetastaseerde colorectale kanker (CRC).
Ondanks de verbeteringen dankzij geregistreerde middelen, is er nog steeds
behoefte aan onderzoek naar behandelingen, die de balans van voor- en nadelen
verder kunnen verbeteren door een langere ziektestabiliteit en tumorrespons in
combinatie met een aanvaardbaar veiligheidsprofiel.
Daarnaast zal de subgroep van patiënten met een subtype als CMS4
waarschijnlijk niet reageren op de beschikbare behandelingen, omdat deze groep
per definitie een slechte prognose heeft.
Daarom kunnen nieuwe behandelschema*s die zowel de afweer stimuleren als de
vaatnieuwvorming tegengaan, mogelijk de activiteit bevorderen van checkpoint
blokkade bij het herstel van de werking van het immuunsysteem.
Dit is een fase Ib studie naar de veiligheid en werkzaamheid van de combinatie
van PDR001 en regorafenib bij eerder behandelde proefpersonen met
gemetastaseerde microsatelliet stabiele (MSS) CRC. De studie bestaat uit een
dosisescalatie gedeelte (tot 2 dosisstappen regorafenib in combinatie met
PDR001 (in een vaste dosering) en een expansie gedeelte.

Primair:
Dosisescalatie deel: Bepalen van de MTD en/of RP2D van PDR001 in combinatie met
regorafenib bij proefpersonen met gemetastaseerde MSS CRC.
Expansiegedeelte: Beoordeling van de werkzaamheid gemeten aan het totale
overlevingspercentage (ORR) van PDR001 in combinatie met regorafenib.

Secundair:
Werkzaamheid. Veiligheid en verdraagbaarheid. Farmacokinetisch (PK) profiel en
immunogeniciteit. Totale overleving (OS)

Multicenter fase Ib open-label studie met een dosisescalatiegedeelte en een
dosisexpansiegedeelte. Behandeling met maximaal 2 dosishoogten van regorafenib
in combinatie met PDR001 in een vaste dosering tot ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit.
Follow-up voor veiligheid (5 maanden) en survival (overleving) follow-up.
Totaal ca. 72 proefpersonen (12 dosisescalatiegedeelte, 60 expansiegedeelte).

Behandeling met regorafenib in combinatie met PDR001 PDR001 (intraveneus) - 400mg per 4 weken Regorafenib (oraal): startdosering 120mg/ dag. Volgende dosisnieveau: 160mg/dag.

Risico: Bijwerkingen van regorafenib in combinatie met PDR001.
Belasting: Kuren van 4 weken. Kuur 1: 3 bezoeken, kuur 2: 2 bezoeken, vanaf
kuur 3: 1 bezoek per kuur.
PDR001: 1 infuus (100 ml) per kuur.
Lichamelijk onderzoek: Elk bezoek
Bloedonderzoek (ca. 5-15 ml/keer): elk bezoek tot follow-up (kuur 1: 4 keer).
Extra bloedafnames voor PK en antilichamen (ca. 76 ml) en biomarkers (ca. 225
ml).
Urineonderzoek elk bezoek tot follow-up.
Zwangerschapstest elke kuur en elk bezoek tijdens de safety follow-up
ECG: 5 keer en elke 2e kuur.
CT-/MRI scan: baseline, daarna elke 8 weken.
Echocardiografie: 2 keer.
Optional examinations: Pharmacogenetische substudie (6 ml bloed). Cytokine
substudie in geval van bijwerkingen (20 ml bloed). Tumorbiopsie tijdens de
studiebehandeling.