Een open-label, enkelarmig, multicenter proefonderzoek naar de veiligheid,
verdraagbaarheid en werkzaamheid van ALN-PCSSC bij proefpersonen met homozygote familiaire hypercholesterolemie

1. Mannen en vrouwen, * 12 jaar met een diagnose van homozygote familiaire hypercholesterolemie die is bevestigd door genetisch onderzoek of door een klinische diagnose op basis van een geschiedenis van een onbehandelde LDL-C concentratie van >500 mg/dl (13 mmol/L) in combinatie met ofwel xanthomen voor het 10e levensjaar of aanwijzingen voor heterozygote familiaire hypercholesterolemie bij beide ouders.
2. Stabiel op vetarm dieet
3. Stabiel op bestaande, lipidenverlagende behandelingen (zoals statines, cholesterolabsorptieremmers,
galzuurbindende harsen, of combinaties daarvan) gedurende ten minste 4 weken waarbij gedurende de deelname aan het onderzoek geen wijzigingen in medicatie of dosering gepland zijn.
4. Nuchtere centrale lab LDL-C concentratie >130 mg/dl (3,4 mmol/l) en triglycerideconcentratie < 400 mg/dl (4,5 mmol/l),
5. Lichaamsgewicht bij screening 40 kilo of meer.
6. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn een schriftelijk toestemmingsformulier in te vullen voor aanvangvan aan het onderzoek gerelateerde procedures (als de proefpersoon jonger dan 18 jaar is, moet schriftelijke toestemming worden verkregen van de voogd of wettelijk gemachtigde, met mondelinge toestemming van het kind).

1. LDL of plasma-aferese binnen 8 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek, en geen plannen dit gedurende het onderzoek te ondergaan, vanwege de problemen met het in stand houden van stabiele LDL-C concentraties tijdens aferese.
2. Gebruik van Mipomersen of Lomitapide binnen 5 maanden voorafgaand aan de screening.
3. Eerdere behandeling met monoklonale antistoffen tegen PCSK9 binnen 8 weken voorafgaand aan de screening.
4. Hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV, of laatst bekende linkerventrikel-ejectiefractie <30% of enige vorm van hartritmestoornis in de afgelopen 3 maanden die niet onder controle wordt gehouden met medicatie.
5. Myocardinfarct, onstabiel angina, percutane coronaire interventie (PCI), bypassgraft kransslagader of CVA binnen 3 maanden voor deelname
6. Geplande hartoperatie of revascularisatie
7. Ongecontroleerde ernstige hoge bloeddruk: systolische bloeddruk >180 mmHg of diastolische bloeddruk >110 mmHg ondanks gebruik van antihypertensiva.
8. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus, zoals geglycosileerd hemoglobine A1c (HbA1c) >10,0%.
9. Geschatte glomerulusfiltratiesnelheid (eGFR) <30 ml/min/1,73m2
10. Actieve leveraandoening gedefinieerd als enige bekende actuele besmettelijke, neoplastische of metabole pathologie van de lever of onverklaarde alanine-aminotransferase (ALAT), aspartaat-aminotransferase (ASAT) verhoging van > 3x bovengrens van normaal (ULN) bij screening bevestigd door herhaalde meting met ten minste 1 week er tussen.
11. Creatinekinase (CK) > 5x ULN zonder bekende oorzaak
12. Andere ernstige co-morbiditeit waarbij de levensverwachting van de proefpersoon korter is dan de duur van het onderzoek (bijvoorbeeld acute systemische infectie of andere ernstige aandoeningen).
13. Voorgeschiedenis van maligne aandoeningen, met uitzondering van behandeld basaalcelcarcinoom >5 jaar voor screening.
14. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of die zwanger kunnen worden (ook adolescente vrouwen die menstrueren en seksueel actief zijn) en die niet bereid zijn ten minste twee vormen van anticonceptie te gebruiken (zoals orale anticonceptie, barrièremethoden, goedgekeurde anticonceptie-implantaten, langwerkende injecteerbare anticonceptie, spiraaltje) gedurende de hele periode van het onderzoek. Uitzonderingen op dit criterium:
a. Vrouwen >2 jaar na de menopauze (gedefinieerd als 1 jaar of langer sinds laatste menstruatie) EN ouder dan 55 jaar.
b. Postmenopauzale vrouwen (zie definitie hierboven) en jonger dan 55 jaar met een negatieve
zwangerschapstest binnen 24 uur na begin van onderzoek
c. Vrouwen die ten minste 3 maanden voor het begin van het onderzoek zijn gesteriliseerd
d. Adolescente vrouwen die nog niet menstrueren
15. Mannen die niet bereid zijn een geaccepteerde vorm van anticonceptie te gebruiken gedurende de hele onderzoeksperiode (zoals condoom met zaaddodend middel).
16. Bekende voorgeschiedenis van alcohol en/of drugmisbruik in de voorgaande 5 jaar.
17. Alle aandoeningen die volgens de onderzoeker de uitvoering van het onderzoek zouden kunnen hinderen, zoals, maar niet beperkt tot:
a. Niet geschikt voor dit onderzoek, waaronder proefpersonen die niet met de onderzoeker kunnen communiceren of samenwerken.
b. Proefpersonen die de eisen van het protocol, de instructies en de door het onderzoek opgelegde beperkingen, de aard, omvang en mogelijke gevolgen van het onderzoek niet kunnen begrijpen (waaronder proefpersonen van wie de medewerking twijfelachtig is door drugmisbruik of afhankelijkheid van alcohol).
c. Proefpersonen die niet kunnen voldoen aan de eisen van het protocol, de instructies en de door het onderzoek opgelegde beperkingen (zoals weigerachtige houding, vervolgbezoeken niet kunnen afleggen, onwaarschijnlijkheid dat ze het onderzoek zullen voltooien).
d. Een medische of chirurgische aandoening hebben waardoor deelname aan het onderzoek in de ogen van de onderzoeker een verhoogd risico zou geven voor de proefpersoon.
e. Een relatie hebben met, of verwant zijn aan, iemand die rechtstreeks betrokken is bij de uitvoering van het onderzoek.