Farmacodynamische interacties tussen remifentanil en dexmedetomidine (PIRAD)

Dexmedetomidine (DMED) is een *2-adrenoceptor agonist die wordt gebruikt als
een sedatiemiddel op de IC en tijdens chirurgische of diagnostische procedures.
Het heeft sederende, analgetische en anxiolytische eigenschappen, maar
beinvloed de ademhling slechts minimaal. Studies die de analgetische
eigenschappen van dexmedetomidine beschrijven, stellen vast dat dexmedetomidine
in de doseringen zoals gebruikt tijdens milde-diepe sedatie, weinig analgesie
induceren. Deze studie is opgezet om te onderzoeken wat de interactie is tussen
dexmedetomidine met het potente anageticum remifentanil (REMI). Remifentanil is
een sterk analgeticum maar is geen potent sedativum. Hierdoor vormen deze twee
middelen een interessante combinatie.

Deze studie is opgezet om te onderzoeken in hoeverre het gebruik van een
combinatie van dexmedetomidine en remifentanil klinisch bruikbaar gaat zijn om
anesthesie tijdens chirurgische en diagnostische procedures en of het bruikbaar
gaat zijn voor anesthetische inductie. Hiermee hopen we beter inzicht te
krijgen in de benodigde doseringsregimes, de interindividuele variabiliteit in
respons, en de geassocieerde bijwerkingen. We zijn ervan overtuigd dat meer
kennis van deze drug-drug interactie zal leiden tot nauwkeurigere
doseringsregimes, wat op zijn beurt weer leidt tot een reductie in
overdosering, bijwerkingen en recovery duur.

Het doel is om de farmacokinetische/farmacodynamische (PKPD) interactie tussen
dexmedetomidine en remifentanil in kaart te brengen, door het observeren van
veranderingen in anesthesiediepte (gemeten middels verschillende
hypnotische/analgetische testjes, een modified observer*s assessment of
alertness and sedation scale (MOAA/S), respons op laryngoscopie en door
electroencephalogram (EEG) verkregen indices. Deze effecten worden gerelateerd
aan de concentraties van de geneesmiddelen door
farmacokinetisch/farmacodynamische modeling

Farmacokinetische/farmacodynamische modeling studie van een drug-drug
interactie.

Vrijwilligers ondergaan 2 gestandardiseerde anesthesie sessies met een wash-out periode van tenminste 1 week tussen beide sessies. Tijdens de eerste sessie krijgen vrijwilligers dexmedetomidine. Tijdens de tweede sessie krijgen ze eerst alleen remifentanil en na een korte wash-out periode wordt de combinatie van beide middelen toegediend. De anesthesiediepte zal worden geëvalueerd door MOAA/S scores en het testen van tolerantie tot laryngoscopie. Daarnaast zal een EEG worden gemaakt (middels plakelektrodes op het hoofd) om inzicht te krijgen in de EEG-karakteristieken die beide middelen op zichzelf en in combinatie induceren. De gemeten effecten worden gerelateerd aan de plasma concentraties van de geneesmiddelen.

Zowel dexmedetomidine als remifentanil zijn geneesmiddelen die in de dagelijkse
kliniek veelvuldig worden gebruikt. Ze zijn veilig om te gebruiken onder
gecontroleerde omstandigheden zoals een operatiekamer of een intensive care. De
dexmedetomidine doseringen die we in deze studie toedienen, zijn hoger dan
beschreven staat in de bijsluiter, maar onze stopcriteria zullen voorkomen dat
onze vrijwilligers gevaarlijk hoge concentraties bereiken. Andere studies met
vergelijkbare stopcriteria, hebben op deze manier veilig concentraties van
dexmedetomidine tot 14-16 ng/ml bereikt. In onze studie zal de maximum
concentratie 8 ng/ml zijn. Er zal een infuus (medicatietoediening en
vloeistofinfusie) en een arterielijn (afname bloedsamples, meten
bloeddruk/hemodynamiek) worden ingebracht voorafgaand aan de
medicatietoediening. Mogelijke risico's van deze minimaal invasieve handelingen
zijn: ontsteking, embolie en flebitis, deze risico's zijn zeldzaam, vooral in
gezonde vrijwilligers. Alle andere monitoring zal non-invasief zijn.