Onderzoek naar twee bloedtransfusie richtlijnen bij te vroeg geborenen met bloedarmoede

Neonatale anemie, een verlaagd hemoglobine (Hb) gehalte komt vaak voor bij te
vroeg geboren kinderen. Tijdens de opname op de neonatologie intensive care
krijgt het grootste deel van deze hoog-risico kinderen een bloedtransfusie. In
geval van anemie, zorgt een bloedtransfusie voor een snelle verbetering van
zuurstoftransport naar vitale organen, zoals de hersenen en de darmen. Er
kunnen echter ook complicaties ontstaan ten gevolge van een bloedtransfusie.
Naast het risico op transfusiereacties, zijn bloedtransfusies ook geassocieerd
met een groter risico op necrotiserende enterocolitis (NEC), bronchopulmonaire
dysplasie (BPD), retinopathie van de prematuur (ROP) en een uitbreiding van
intraventriculaire bloedingen (IVH). Deze complicaties leiden tot een hogere
mortaliteit en een achterblijvende neurologische ontwikkeling. Het gebrek aan
kennis over de balans van potentiele voordelen enerzijds, en risico's van de
bloedtransfusie voor anemische te vroeg geboren pasgeborenen anderzijds, heeft
geleid tot discussies over de vraag bij welke Hb het geven van een
bloedtransfusie aan deze groep is aangewezen.
De huidige richtlijnen voor bloedtransfusies zijn gebaseerd op drempels van Hb
waarden. Echter, mogelijk is een lagere Hb waarde acceptabel voordat een
bloedtransfusie gegeven wordt, mits er voldoende zuurstof in de hersenen is.
Het meten van het zuurstofgehalte in hersenweefsel heeft recent bewezen
waardevol te zijn bij te vroeg geboren kinderen, en is daarom onderdeel
geworden van de klinische zorg en bewaking op de neonatologie IC. Weefsel
oxygenatie kan continu en niet-invasief gemeten worden met near-infrared
spectroscopy (NIRS). Het onderzoeksvoorstel is om de huidige transfusie
richtlijn te vergelijken met een nieuwe, waarbij 1 mmol/l lager Hb wordt
geaccepteerd alvorens een bloedtransfusie wordt gegeven, mits de hersen
zuurstofsaturatie niet te laag wordt.
Het onderzoeksvoorstel is om de huidige transfusie richtlijn te vergelijken met
een nieuwe, waarbij 1 mmol/l lager Hb wordt geaccepteerd alvorens een
bloedtransfusie wordt gegeven, mits de hersen zuurstofsaturatie niet te laag
wordt.
Wij vermoeden dat deze aanpak tot een betere neurologische ontwikkeling en
minder complicaties leidt, vergeleken met het huidig beleid.

Ons primaire doel is om de hypothese te testen dat een lagere Hb drempel voor
een bloedtransfusie dan de huidige, mits het zuurstofgehalte in de hersenen
voldoende blijft, zal leiden tot een betere neurologische uitkomst in te vroeg
geboren kinderen op de gecorrigeerde leeftijd van drie maanden oud .
Onze secundaire doelen zijn om de hypotheses te testen dat een lagere Hb
drempel voor een bloedtransfusie zal leiden tot minder mortaliteit tijdens
opname en een lagere prevalentie van NEC, BPD, ROP en verslechtering van IVH.
Verder zullen we onderzoeken of het zuurstofgehalte in de hersenen tussen de
veilige grenzen blijft in de interventie groep. Als laatste, zullen we onze
aanname testen dat de interventie strategie inderdaad zal leiden tot het geven
van minder bloedtransfusies tijdens de studie periode.

Deze studie zal een gerandomiseerd onderzoek zijn met controlegroep (RCT).

De interventie groep zal geen bloedtransfusie (15-20 ml/leukocyte-reduced erythrocyten) ontvangen tot het Hb onder een verlaagde drempel zakt, welke 1.0 mmol/l lager is dan volgens de huidige richtlijn. Als nieuwe ondergrens wordt een Hb van 7.0 mmol/l of 6.0 mmol/l gedefinieerd, afhankelijk van of het kind beademd wordt of niet, mits het zuurstofgehalte van de hersenen niet lager is dan 72% gedurende tenminste 30 aaneengesloten minuten. Zodra dit wel het geval is, krijgt het kind alsnog een bloedtransfusie. Het uitstellen van het geven van de bloedtransfusie is verantwoord, omdat het zuurstofgehalte van de hersenen in de gaten gehouden wordt en er alsnog een bloedtransfusie gegeven wordt in het geval dat het zuurstofgehalte van de hersenen beneden de grens zakt. Ook wanneer het Hb onder de nieuwe grens zakt krijgt het kind een bloedtransfusie. Uit de literatuur blijkt dat dit een veilige absolute ondergrens is. De interventieperiode duurt tot vier weken na de geboorte of totdat het kind de afdeling verlaat. De controlegroep zal worden behandeld volgens de huidige klinische NICU richtlijnen met de volgende drempels voor de bloedtransfusie: Hb < 8.0 mmol/l als het kind beademd wordt en Hb < 7.0 mmol/l als het kind niet beademd wordt.

Belasting: alle kinderen die meedoen aan de studie krijgen de normale zorg van
de neonatologie intensive care. De studie interventie geeft slechts een
minimale extra belasting vanwege meerdere redenen. Ten eerste, het meten van
het zuurstofgehalte van de hersenen wordt al gedaan als onderdeel van standaard
klinische zorg en bewaking bij alle te vroeg geborenen op de NICU van het UMCG,
in de eerste levensdagen of bij specifieke indicaties.. Voor deze studie zullen
er mogelijk extra NIRS metingen nodig zijn als het Hb gehalte in de buurt komt
van de studie drempel of de standaard drempel, wanneer het zuurstofgehalte van
de hersenen belangrijk is bij het bepalen of er een bloedtransfusie gegeven
wordt. Hierbij wordt een kleine zachte sensor op het hoofd gepositioneerd.

Ten tweede, het beoordelen van het spontane bewegingspatroon is een valide,
niet-invasieve methode om de neurologische uitkomst van de pasgeborene te
bepalen. Op een gecorrigeerde leeftijd van drie maanden oud zal het kind 10
minuten gefilmd worden tijdens een controle in het ziekenhuis of bij het kind
thuis. Het kind moet dan wakker zijn, comfortabel gekleed met in elk geval
ontblote armen en benen.
Ten derde, de urine monsters zullen verzameld worden met een klein gaasje in de
luier. Ook dit is een niet-invasieve methode. De monsters worden verzameld
tijdens normale verzorgingsmomenten, dus het kind zal er niet extra voor worden
gestoord.

Voordelen en risico's: De bepalingen van de stoffen in de urine zullen niet
direct worden gedaan en de resultaten zullen dus niet meteen bekend zijn.
Daardoor zullen de verzamelingen van urine geen directe voordelen opleveren
voor het kind.
Het resultaat van het filmen om te kijken naar een aantal specifieke bewegingen
zal alleen bij duidelijke afwijkende bewegingen aan de neonatoloog worden
vermeld. We zullen de bewegingen van het kind alleen observeren, dus hier is
ook geen nadeel aan verbonden. Het is op dit moment niet bekend of eerder of
later een bloedtransfusie geven, meer voor- of nadelen voor het kind geeft. Dat
is juist de reden om dit onderzoek te doen.
De voorgestelde nieuwe behandelstrategie zou het totale aantal bloedtransfusies
kunnen verminderen, en zou kunnen leiden tot minder complicaties en een betere
neurologische ontwikkeling. Daarentegen kan een lagere Hb drempel voor het
geven van een bloedtransfusie de ernst en de duur van bloedarmoede vergroten,
wat ook geassocieerd is met minder goede uitkomsten. De eerdere studies die
verschillende Hb drempels onderzocht hebben, gebruikten lagere drempels dan in
onze interventie groep. Daarbij hebben zij ook geen gebruik gemaakt van het
zuurstofgehalte van de hersenen. Het bewijs voor de potentieel ernstige
bijwerkingen van de bloedtransfusie maar daarentegen ook die van ernstige en
langdurige anemie, hebben samen geleid tot een evenwicht (equipoise) tussen
beide strategieën en rechtvaardigen deze voorgestelde RCT.