Een fase III, open label, gerandomiseerde studie waarin de werkzaamheid en veiligheid van Olaparib (Lynparza*) in vergelijking met Enzalutamide of Abiraterone wordt bepaald bij mannen met gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker voor wie vorige behandelingen met een nieuw hormonaal middel niet gewerkt hebben en die homologe recombinatie herstel gen mutaties hebben

Prostaatkanker is een heterogene ziekte en er bestaat geen genezing voor de
patiënten die het gemetastaseerde castratie-resistente stadium van de ziekte
hebben bereikt. Prostaatkanker is de meest voorkomende kankersoort bij mannen
in Nederland.

Bij vroege start met enzalutamide of abiraterone behandeling is de gemiddelde
overall survival ongeveer 3 jaar bij patiënten met gemetastaseerde
castratie-resistente prostaatkanker. Aangezien in een zelfde gezonde populatie
de overleving gemiddeld 15 jaar betreft, is er behoefte aan effectieve en goed
verdraagbare behandelingen voor deze patiëntenpopulatie.

Bij een klein percentage van de prostaattumoren is er sprake van een mutatie in
de volgende genen: BRCA1, BRCA2 en ATM (<15%).
Mutaties in deze genen leiden tot tumoren die deficiënt zijn in homologe
recombinatie waardoor ze geschikt zijn voor behandeling met een PARP remmer,
waarbij het proces van synthetische letaliteit kan worden benut.

Olaparib is een middel, dat het eiwit PARP remt. PARP zorgt voor DNA herstel.
Vaak ontstaat kanker door genetische abnormaliteit en als dat gebeurt kan de
PARP effectiviteit verhoogd zijn. Olaparib kan de overleving van kankercellen
voorkomen doordat het herstel van beschadigd DNA voorkomen wordt, waardoor de
kankercellen doodgaan.

In deze fase III studie wordt de veiligheid en effectiviteit (op basis van
radiologische progressie vrije overleving) van Olaparib ten opzichte van
Enzatulamide of Abiraterone (keuze van de onderzoeker) onderzocht in patiënten
met gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker met een mutatie in één
van de HRR genen.

Het bepalen van de effectiviteit (op basis van radiologische progressie vrije
overleving) en veiligheid van Olaparib versus Enzalutamide of Abiraterone (
vrije keuze onderzoeker) in patienten met gemetastaseerde castratie-resistente
prostaatkanker bij wie vorige behandelingen met een nieuw hormonaal middel niet
gewerkt hebben en die homologe recombinatie herstel gen mutaties hebben.

Fase III, open-label, gerandomiseerde studie. Randomisatie 2:1 naar:
- Olaparib (300 mg oraal bid)
- Enzalutamide (160 mg oraal od) of Abiraterone (1000 mg oraal met 5 mg
prednison bid)

Ongeveer 340 patienten worden behandeld tot aan progressie en zullen nadien in
de follow up fase belanden. In geval van enzalutamide/abiraterone behandeling
kan de patient in overleg met de arts na progressie switchen naar Olaparib
(cross over arm).

Behandeling met Olaparib 300 mg 2dd of Enzalutamide 160 mg 1dd of Abiraterone 1000 mg 1dd met 5 mg prednison 2dd.

Patienten worden op verschillende dagen tijdens het onderzoek onderworpen aan
de volgende behandelingen:
anamnese (bij de screening ook medische voorgeschiedenis), Lichamelijk
onderzoek, WHO performance status, vitale functies (bloeddruk, hartslag,
temperatuur), gewicht, Botscan en CT of MRI scan, ECG, Bloed en urine
onderzoek, afname biopt (indien noodzakelijk).

Bijwerkingen, gezien in patienten, veroorzaakt door olaparib zijn:
Zeer vaak (> 10%): anemie, neutropenie, lymfopenie. Misselijkheid, braken,
dyspepsie, diarree. Verminderde eetlust. Hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie.
Vermoeidheid (waaronder asthenie). Toename van bloedcreatinine, verhoging van
gemiddeld corpusculair volume.

Vaak (1-10%): trombocytopenie. Stomatitis, buikpijn.

Verder zijn gemeld: secundair myelodysplastisch syndroom of secundaire acute
myeloïde leukemie (in de meeste gevallen fataal); m.n. bij predisponerende
factoren (voorgeschiedenis van kanker of dysplasie van het beenmerg,
gelijktijdig gebruik van andere DNA-verstorende middelen en radiotherapie).
Pneumonitis (in enkele gevallen fataal); m.n. bij predisponerende factoren
(longmetastasen, onderliggende longziekte, voorgeschiedenis van roken, eerdere
chemotherapie en radiotherapie).