Een gerandomizeerde, evaluator-blinde, placebo gecontroleerde studie, om de farmacodynamische effecten van omiganan en omiganan in combinatie met imiquimod, in gezonde vrijwilligers te onderzoeken.

Omiganan (OMN) is een nieuwe synthetische, cationische peptide. Uit in vitro
onderzoeken is gebleken dat omiganan activiteit heeft tegen veel verschillende
micro-organismen zoals gram-positief en gram-negatieve bacterien en fungi. Uit
recent onderzoek en uit in vitro modellen blijkt dat OMN pleiotropische
effecten heeft met betrekking tot het immunsysteem. Cationische peptiden
blijken anti-virale immuunrespons te supporten door de activatie van de
toll-like receptoren (TLR) zoals TLR3, TLR7 en TLR9, en RIG-1/Mda5. De
activatie van TLR en RIG-1/Mda5 induceert een interferon respons. Bovendien
wijzen in vitro modellen op een sterke inductie van interferon responsen
veroorzaakt door TLR3 en RIG-1/Mda5 stimulatie. Omdat deze interferon respons
sterk geactiveerd wordt in aanwezigheid van een TLR-7 trigger wordt in deze
studie het effect op de huid in mensen onderzocht van omiganan in combinatie
met een TLR7 agonist.

Het werkingsmechanisme van imiquimod (IMQ) is gebaseerd op een specifieke
binding van aan TLR-7, waarbij centrale transcriptiefactoren worden geactiveerd
die de secretie van pro-inflammatoire cytokinen zoals interferonen,
interleukinen en tumor necrosis factor alfa (TNF-a) induceren. De secretie van
pro-inflammatoire cytokinen leidt tot inflammatie en activatie van het
immuunsysteem.

In een recente studie (CHDR1430 deel A) werd een challenge model ontworpen
waarbij IMQ (Aldara creme ®) tijdelijk reversibele plaatselijke huid
inflammatie veroorzaakte bij gezonde vrijwilligers. Uit de resultaten blijkt
dat reversibele huid inflammatie optreedt in de termen van erytheem, perfusie
en biopsie biomarkers na dagelijkse toediening van 5mg IMQ onder occlusie voor
twee dagen. Imiquimod is aangebracht op de huid van gezonde vrijwiligers bij
wie de huidbarriere verstoord was doordat het stratum corneum gedeeltelijk was
verwijderd middels tape-strippen.

Deze studie met gezonde vrijwilligers is gebaseerd op eerdere in vitro
onderzoeken met OMN (CHDR1426, CHDR1522) en de eerdere studie met IMQ
(CHDR1430). De onderzoeksdoelen zijn 1) het onderzoeken van de
immunomodulerende effecten van OMN op verder onbehandelde huid, 2) het
onderzoeken van de immunosuppressieve effecten van OMN op huid inflammatie
geinduceerd door IMQ en 3) het onderzoeken van de anti-virale effecten van OMN
wanneer aangebracht alvorens de IMQ trigger. Hiernaast wordt gekeken naar
veiligheid en tolerabiliteit.

Primair:
Exploratie naar farmacodynamische effecten van lokaal aangebrachte OMN op:
- Beschadigde huid (middels tape strippen) van gezonde vrijwilligers
- Beschadigde huid (middels tape strippen) en reeds blootgestelde huid aan IMQ
- Beschadigde huid (middels tape strippen) voor het aanbrengen van IMQ


Secundair:
- Meten van veiligheid en tolerabiliteit van plaatselijk aangebrachte OMN in
combinatie met IMQ

Een gerandomiseerde, evaluator geblindeerde, placebo-gecontroleerde, dosis-
afhankelijke studie.

De risico's verbonden aan het topisch toedienen van CLS001 in mensen zijn
geanalyseerd in meer dan 2500 subjects, en in totaal negentien klinische
proeven waarin omiganan is toegediend in formuleringen variërend van 0,5% tot
3% in een waterige gel en van 1% tot 5% in een alcoholische oplossing. Voor
verschillende indicaties waaronder de behandeling van de inflammatoire laesies
van rosacea, behandeling van acne en behandeling van S. aureus in nasale
luchtwegen.Omiganan lijkt veilig te zijn en is goed te verdagen wanneer topisch
aangebracht op (hele of geschaafde) huid, intranasaal, of
rondom canules op perifere en centrale locaties. Verder is omiganan niet
gevonden in het bloed van de proefpersonen na topische
toediening op normale of geschaafde huid, op nasale mucosa of op perifere
katheter sites. Het risico van toediening kan minimaal worden beschouwd.

De risico's verbonden aan het topisch toedienen van IMQ zijn geanalyseerd in
gezonde vrijwilligers en in patienten met diverse indicaties voor behandeling
tegen BCC, AK en genitale wratten. De meest voorkomende bijwerkingen die
geconstateerd zijn, waren lokale huidirritatie, huid erytheem, pruritus,
exfolatie, erosie of ulceratie. Daarnaast kan het topisch aanbrengen van IMQ
zorgen voor exacerbatie in psoriasis patienten. Eveneens worden er andere
auto-immuunziektes beschreven. Daarom worden deze mensen in deze studie
geexcludeerd.

Eerdere in vitro experimenten waarbij omiganan en imiquimod gecombineerd werden
lieten een verhoogde anti-virale respons zien (verhoogd FN*, IFN*, IFN*). Er is
nog geen humane data. Hoewel er geen systemisch effect verwacht wordt, zullen
circulerende cytokines (FN*, IFN*, IFN*) bepaald worden op meerdere momenten in
de studie. De proefpersonen komen regelmatig terug voor het monitoren van
mogelijke bijwerkingen.