Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- en actief gecontroleerde, multicentrische fase 3-studie voor het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van filgotinib toegediend gedurende 52 weken in combinatie met methotrexaat bij proefpersonen met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis die onvoldoende respons hebben op methotrexaat

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, systemic inflammatory disease that
affects approximately 1.3 million adults in the United States (US) {Helmick et
al 2008}. Rheumatoid arthritis manifests principally as an attack on peripheral
joints and may lead to marked destruction and deformity of joints, with
considerable disability and impact on quality of life. It is characterized by
the production of autoantibodies, synovial inflammation with formation of
pannus tissue, and erosion of underlying cartilage and bone. Although people of
any age can be affected, the onset of RA is most frequent between the ages of
40 and 50 years, and women are affected 3 times more often than men. While the
cause of RA is still not completely understood, aberrant B-cell activation,
T-cell co-stimulation, osteoclast differentiation, and cytokine release all
have been implicated in its pathogenesis.

Treatment of RA is dependent on severity, the patient*s co*morbidities and
initial response to therapy. Methotrexate (MTX) is a conventional disease
modifying anti-rheumatic drug (DMARD) and continues to be the cornerstone of RA
therapy {Singh et al 2012}. Patients with an inadequate response to
conventional DMARD(s) are often treated with biologic therapies such as tumor
necrosis factor inhibitors (TNFi) as an initial second line therapy. However,
approximately 28% to 58% of RA patients with inadequate response to MTX fail
TNFi as reviewed in {Redlich et al 2003}. In this setting, treatment guidelines
recommend either switching to another TNFi, alternate biologic, or to a small
molecule drug {Singh et al 2012}. Despite significant advances in disease
management in recent years, there remains a need for new treatments, since not
all patients respond adequately to current therapies, have co-morbidities and
some patients experience toxicities and/or intolerance that limit the use of
approved therapies.

In November 2012, tofacitinib (Xeljanz®) became the first Janus kinase (JAK)
inhibitor to receive Food and Drug Administration (FDA) approval for the
treatment of adult patients with RA. Tofacitinib is a small molecule, has
strong binding affinity for JAK1 and JAK3, and weaker affinity for JAK2. The
extensive pre-clinical and clinical development programs demonstrated its
mechanisms of action via anti-inflammatory and immunosuppressive effects. The
drug proved to be efficacious in treating the signs and symptoms of RA.
However, the observed side-effects and risk profile of tofacitinib are similar
to those of several existing anti-rheumatic agents with cytopenias, elevated
levels of liver function enzymes, increased total cholesterol levels, with
increase in LDL typically exceeding those for HDL, and increased risk for
infections including serious and opportunistic infections. At higher doses,
tofacitinib treatment was associated with anemia, which is thought to be linked
to inhibition of JAK2.

While the pan JAK inhibitor tofacitinib has shown an early onset of action and
long-term efficacy in RA as mono therapy and in combination with background
conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs (csDMARDs)
therapy, dose levels were limited by side effects potentially mediated by its
effect on JAK 2 and JAK 3. This highlights the need for more selective and
targeted therapies with improved immunomodulatory and hematologic effects.

JAK1 is thought to be an integral part of RA pathogenesis due its role in
transmitting inflammatory cytokine signaling. Hence, targeted inhibition of
JAK1 has great potential for the treatment of RA with an improved safety and
side effect profile.

De primaire doelstelling van deze studie is:

* Het evalueren van het effect van filgotinib versus placebo voor het
behandelen van tekenen en symptomen van reumatoïde artritis (RA) zoals gemeten
aan de proportie proefpersonen die een ACR20-score halen in week 12
(verbetering van de respons met 20% volgens de American College of
Rheumatology-methode).

De secundaire doelstellingen van deze studie zijn:

* Het evalueren van het effect van filgotinib versus placebo zoals gemeten aan
de proportie proefpersonen die een DAS28[CRP]-score halen van * 3,2 in week 12
(Disease Activity Score voor 28 gewrichten met C-reactieve proteïne).
* Het evalueren van het effect van filgotinib versus placebo op het lichamelijk
functioneren zoals gemeten aan de verandering ten opzichte van de baseline in
de HAQ-DI-score in week 12 (Health Assessment Questionnaire Disability Index).
* Het evalueren van het effect van filgotinib versus placebo voor het
behandelen van tekenen en symptomen van RA zoals gemeten aan de proportie
proefpersonen die een DAS28 (CRP)-score < 2,6 halen in week 24.
* Het evalueren van het effect van filgotinib versus placebo voor het behoud
van de gewrichtsstructuur zoals gemeten aan de verandering ten opzichte van de
baseline in de mTSS-score in week 24 (van der Heijde gemodificeerde Total Sharp
Score).
* Het evalueren van het effect van filgotinib versus adalimumab voor het
behandelen van tekenen en symptomen van RA zoals gemeten aan de proportie
proefpersonen die een DAS28 (CRP)-score * 3,2 halen in week 12.
* Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van filgotinib
* Het evalueren van het effect van filgotinib op de arbeidsproductiviteit,
vermoeidheid, en algemene kwaliteit van leven zoals gemeten aan de hand van de
Short Form Health Survey (SF-36), Functional Assessment of Chronic Illness
Therapy Fatigue (FACIT-Fatigue), EuroQol 5 Dimensions (EQ-5D) en Work
Productivity and Activity Impairment - Rheumatoid Arthritis (WPAI-RA).

De verkennende doelstellingen van deze studie zijn:

* Het kenmerken van de farmacokinetiek (PK) van filgotinib en de metaboliet
ervan (GS-829845, voordien G254445)
* Het kenmerken van het verband tussen genetica van de gastheer en andere
markers enerzijds, en de ziekte-ernst, ziekteprogressie en behandelingsrespons
op filgotinib anderzijds bij proefpersonen met RA
* Het evalueren van het effect van filgotinib op het gebruik van
gezondheidszorgmiddelen en andere patiëntgerapporteerde resultaten

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- en actief gecontroleerde
fase 3-studie bij volwassen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen met actieve
RA die onvoldoende respons hebben bij methotrexaat (Methotrexate Inadequate
Response, MTX-IR). De studie is opgezet voor het evalueren van de werkzaamheid,
veiligheid en verdraagbaarheid van filgotinib alsook van het effect van dit
middel op de arbeidsproductiviteit, vermoeidheid en kwaliteit van leven.

Ongeveer 1650 proefpersonen zullen in een verhouding 3:3:2:3 gerandomiseerd
worden naar behandeling met filgotinib 200 mg, filgotinib 100 mg, actieve
comparator (adalimumab) of passende placebo (placebo-to-match, PTM), allemaal
toegediend gedurende maximaal 52 weken en samen met een wekelijkse stabiele
dosis MTX:

* Groep met filgotinib 200 mg: filgotinib (200 mg q.d.) + PTM filgotinib 100 mg
(PTM q.d.) + PTM adalimumab (PTM s.c. injectie q2w) (n = 450)
* Groep met filgotinib 100 mg: filgotinib (100 mg q.d.) + PTM filgotinib 200 mg
(PTM q.d.) + PTM adalimumab (PTM s.c. injectie q2w) (n = 450)
* Groep met actieve comparator: PTM filgotinib 200 mg (PTM q.d.) + PTM
filgotinib 100 mg (PTM q.d.) + adalimumab (40 mg s.c. injectie q2w) (n = 300)
* Placebocontrolegroep: PTM filgotinib 200 mg (PTM q.d.) + PTM filgotinib 100
mg (PTM q.d.) + PTM adalimumab (PTM s.c. injectie q2w) (n = 450)

In week 14 wordt bij proefpersonen die ten opzichte van dag 1 geen verbetering
met ten minste 20% hebben voor zowel het aantal gezwollen gewrichten (Swollen
Joint Count, SJC) als het aantal gevoelige gewrichten (Tender Joint Count,
TJC), de toediening van de experimentele onderzoeksgeneesmiddel stopgezet, maar
de onderzoeksbezoeken en -beoordelingen zullen ze verderzetten volgens het
protocol. Alle proefpersonen die aan dit criterium beantwoorden en de
experimentele behandeling stopzetten, krijgen daarna de standaardbehandeling
voor hun RA, zoals bepaald door de onderzoeker.

In week 24 worden alle proefpersonen die aan placebo + MTX zijn toegewezen,
opnieuw toegewezen in een verhouding 1:1 aan ofwel filgotinib 100 mg q.d. of
filgotinib 200 mg q.d. in combinatie met MTX en op geblindeerde wijze en ze
zetten het onderzoek verder volgens het protocol, tot week 52.

Alle proefpersonen die de behandeling met onderzoeksgeneesmiddel verderzetten,
zullen geëvalueerd worden op verlies van therapeutische respons van week 30
t.e.m. week 52. Bij proefpersonen die ten opzichte van dag 1 niet ten minste
20% verbetering van de TJC en SJC kunnen aanhouden (bevestigd bij 2
achtereenvolgende bezoeken), wordt de behandeling met het experimentele
onderzoeksgeneesmiddel stopgezet maar ze gaan verder met de onderzoeksbezoeken
en beoordelingen volgens het protocol. Alle proefpersonen die aan dit criterium
beantwoorden en de toediening van experimenteel onderzoeksgeneesmiddel
stopzetten, krijgen daarna de standaardbehandeling voor hun RA, zoals bepaald
door de onderzoeker.

Alle proefpersonen die ten minste één dosis onderzoeksgeneesmiddel hebben
gekregen en de studie vroegtijdig verlaten, leggen een bezoek voor vroegtijdige
stopzetting (VS) af op het moment van stopzetting van de studie, met een
follow-upbezoek vier weken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
(post-behandeling week 4), ongeacht de duur van hun behandeling.

Aan het eind van de behandelingsperiode van 52 weken, wordt proefpersonen die
de toegewezen behandeling met onderzoeksgeneesmiddel niet hebben stopgezet, de
optie geboden om zich in te schrijven voor een afzonderlijk
langetermijn-uitbreidingsonderzoek (Long Term Extension, LTE, GS-US-417-0304).

> Groep met filgotinib 200 mg: filgotinib (200 mg q.d.) + PTM filgotinib 100 mg (PTM q.d.) + PTM adalimumab (PTM s.c. injectie q2w) (n = 450) > Groep met filgotinib 100 mg: filgotinib (100 mg q.d.) + PTM filgotinib 200 mg (PTM q.d.) + PTM adalimumab (PTM s.c. injectie q2w) (n = 450) > Groep met actieve comparator: PTM filgotinib 200 mg (PTM q.d.) + PTM filgotinib 100 mg (PTM q.d.) + adalimumab (40 mg s.c. injectie q2w) (n = 300) > Placebocontrolegroep: PTM filgotinib 200 mg (PTM q.d.) + PTM filgotinib 100 mg (PTM q.d.) + PTM adalimumab (PTM s.c. injectie q2w) (n = 450)

VAAK VOORKOMENDE BIJWERKINGEN FILGOTINIB
INFECTIES
Geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden kunnen het vermogen van uw
lichaam om infecties te bestrijden, verminderen. Het is mogelijk dat uw
vermogen om infecties te bestrijden, verzwakt is tijdens het innemen van
filgotinib. In onderzoeken bij patiënten met RA en CD waren er meer infecties
bij mensen die filgotinib namen in vergelijking met zij die een placebo namen.
Pneumonie (longontsteking) werd geïdentificeerd als een bijwerking van
filgotinib op basis van onderzoeken bij mensen met RA en CD. Er werden ernstige
infecties die tot ziekenhuisopname hebben geleid en 3 gevallen van overlijden
gemeld. Globaal gezien hebben minder dan 3% van de patiënten die filgotinib
namen, een ernstige infectie van om het even welk type ontwikkeld.

Neutrofielen zijn een type van bloedcellen die infecties helpen bestrijden. Het
aantal neutrofielen was lager in het bloed van patiënten met RA die filgotinib
kregen, echter slechts 1,5% van deze patiënten hadden een ernstige daling van
neutrofielen. Andere types infectiebestrijdende cellen in het bloed waren niet
aangetast.

MANNELIJKE ONVRUCHTBAARHEID
Filgotinib veroorzaakte schade aan de testes (testikels) bij mannelijke ratten
en honden. Bij deze dieren veroorzaakte filgotinib aantasting en verlies van de
cellen die sperma aanmaken, wat minder sperma of het ophouden van
spermaproductie tot gevolg had. Als gevolg daarvan veroorzaakte filgotinib
onvruchtbaarheid bij mannelijke ratten (onvermogen om een vrouwelijke rat
zwanger te maken).

Schade aan de testes bij ratten en honden werd gezien bij dosissen die slechts
een beetje hoger lagen dan de dosissen die gepland zijn om aan de mensen in
deze studie te geven. Terwijl de spermatellingen bij ratten en honden stegen
nadat filgotinib werd gestopt, bleven ze bij deze dosissen laag en keerden ze
niet terug naar de normale waard. Bij de hoogste dosissen die getest werden bij
ratten en honden gingen deze bijwerkingen niet weg. Deze bijwerkingen werden
niet gezien in de testes van ratten en honden wanneer een dosis werd gegeven
die gelijkwaardig was aan de dosis van 200 mg daags bij mensen.

Op basis van de resultaten bij mannelijke ratten en honden is er een risico dat
mannen behandeld met filgotinib een verminderde spermaproductie hebben en
mogelijk tijdelijk of permanent onvruchtbaar worden (onvermogen om een vrouw
zwanger te maken). Er zal een bijkomende studie worden uitgevoerd bij mannen
met RA om het effect van filgotinib op de spermaproductie te meten. Tot de
resultaten van die studie beschikbaar zijn, blijft het langetermijneffect van
filgotinib op de spermaproductie bij mensen ongekend. Neem niet deel aan deze
studie vooraleer u het risico van verminderde vruchtbaarheid (een lagere kans
om een vrouw zwanger te maken) of onvruchtbaarheid (onvermogen om een vrouw
zwanger te maken) begrijpt en aanvaardt. Deze bijwerking kan mogelijk blijven
nadat u de studie hebt verlaten; ze kan permanent zijn.

AANGEBOREN AFWIJKINGEN
Een behandeling met filgotinib veroorzaakte misvormingen (aangeboren
afwijkingen) van de beenderen en interne organen bij foetussen (ongeboren
baby's) van zwangere ratten en konijnen. Deze aangeboren afwijkingen kwamen
voor bij dosissen van filgotinib die gelijkwaardig waren aan deze die gepland
waren om aan mensen te geven. Er werden ook andere effecten waargenomen, zoals
een verhoogd aantal miskramen en een lager lichaamsgewicht van de foetus.

Op basis van deze dierengegevens kan filgotinib aangeboren afwijkingen
veroorzaken bij mensen. Neem niet deel aan deze studie vooraleer u het risico
begrijpt en aanvaardt en bereid bent om de juiste maatregelen te nemen om
zwangerschap te vermijden. Om aan deze studie deel te kunnen nemen is een
hoogst doeltreffende anticonceptie noodzakelijk, voor zowel mannen als
vrouwen. Anticonceptie moet ook overwogen worden voor vrouwelijke partners van
mannelijke deelnemers; uw onderzoeksarts kan details verstrekken over
aanbevolen methodes van anticonceptie. Als u van plan bent om zwanger te
worden in de toekomst, dan moet u dit bespreken met uw onderzoeksarts voordat u
met de studie begint.

OVERIGE EFFECTEN
Verhoogde cholesterol, inclusief bepaalde types van zowel goede als slechte
cholesterol werd gezien bij mensen die filgotinib namen, maar het belang van
deze bevindingen is nog niet gekend. Een lichte verhoging van creatinine (wat
een maat is voor de goede werking van de nieren) werd gezien in studies bij
RA-patiënten. De totale creatinineniveaus bleven evenwel binnen de normale
grenzen.

Zoals met elk geneesmiddel zijn er ongekende risico*s in het spel, aangezien
slechts een beperkt aantal mensen dit geneesmiddel namen en nog niet alle
bijwerkingen en risico's van het nemen van dit geneesmiddel gekend zijn. In de
toekomst zouden ernstigere en/of langdurige bijwerkingen kunnen voorkomen,
inclusief allergische reacties. Ook zouden de hier beschreven risico's of
ongemakken vaker kunnen voorkomen of ernstiger kunnen zijn dan deze die eerder
zijn waargenomen. Uw gezondheid zal gecontroleerd worden door uw onderzoeksarts
bij elk bezoek tijdens de studie en men zal u vragen om alle veranderingen of
problemen die u hebt opgemerkt, te melden. Als u of uw partner zwanger wordt
tijdens de studie, verwittig dan onmiddellijk uw onderzoeksarts. Als u
veranderingen in uw gezondheid merkt of als u gezondheidsproblemen hebt, laat
dat dan onmiddellijk weten aan uw onderzoeksarts.