Duaal mechanisme verantwoordelijk voor het aantrekken van eosinofiele granulocyten naar de long; alleen een ervan is gevoelig voor mepolizumab

Eosinofiele granulocyten spelen een belangrijke rol in de pathogenese van
astma. Deze cellen zijn betrokken bij de chronische inflammatoire respons die
bij deze patienten wordt gevonden in de long. Bij een belangrijke groep
astmapatienten blijkt dat de huidige therapie gebaseerd op remming van de
inflammatoire respons niet goed werkt. Voor deze groep patienten is nu recent
een nieuw geneesmiddel op de markt gekomen: antistoffen gericht tegen IL-5:
Mepolizumab/Nucala. De grote klinische trials lieten echter iets bijzonders
zien namelijk dat de klassieke klinische kenmerken niet gevoelig waren voor de
therapie, maar het aantal ernstige astma aanvallen spectaculair daalden.
Daarnaast bleek dat het klinisch effect pas na een relatief lange therapie te
zien was. Dit ging gepaard met de waarneming de eosinofiele granulocyten in het
weefsel ook pas omlaag gingen na langdurige therapie. Het onderliggende
mechanisme is onduidelijk en onderwerp van de studie. Het is namelijk zowel
fundamenteel als klinische belangrijk om te weten of eosinofiele granulocyten
lang leven in het weefsel en/of deze cellen ondanks de behandeling met anti-IL5
constant migreren naar het weefsel

Het testen van de hypothese dat er twee fenotypen van eosinofiele granulocyten
bestaan waarvan er een snel migreert naar de long en kort leeft en een ander
fenotype dat langdurig in de long aanwezig blijft. De snelle cellen zijn dan
gevoelig voor therapie met mepolizumab en de langzame veel minder.

Het onderzoek is een gerandomiseerde placebo gecontroleerde studie in
astmapatienten die van tevoren 2H-glucose hebben gedronken teneinde de label in
het DNA van ontstekingscellen te volgen via massaspectrometry in bloed en
sputum. Hierna worden de patienten in 2 armen geincludeerd, waarvan arm 1 wordt
behandeld met mepolizumab en de andere met placebo. De pulse labeling met
2H-glucose (70 g in 6 hrs) wordt uitgevoerd aan het begin van de studie en op
het einde van de studie. Hierdoor zijn we in staat de kinetiek voor en na
behandeling te bestuderen en de hypothese te testen dat mepolizumab de kinetiek
beinvloed.

Behandeling met anti-IL-5 (Mepolizumab/Nucala) 100 mg subcutaan

Op dit moment gaan er veel biologicals naar de markt zonder dat er goed is
vastgesteld of en hoe deze nieuwe geneesmiddelen werken in de individuele
patient. Dit is ook bij Mepolizumab het geval. Ons onderzoek zal antwoord geven
op twee essentiële vragen: beïnvloedt Mepolizumab het eosinofiel compartimenten
in het sputum en in het bloed en gebeurt dit bij alle patiënten? Het risico is
laag en de belasting is vooral een tijdsbelasting, die o.i. opweegt tegen het
belang van het onderzoek.


Er zijn geen risico's verbonden aan het onderzoek anders dan:
1. Venapunctie: mogelijke lichte nabloeding, blauwe plek.
2. Geïnduceerd sputum: mogelijk lichte benauwdheid die goed te behandelen is
met een bronchusverwijder.
3. 2H-Glucose: geen bekende bijwerkingen bij de dosis die wordt gebruikt
4. Bijwerking van Nucala/ Mepoluzimab: hoofdpijn, verkoudheid, een lichte
verhoging, verstopte neus, eczeem, en rugpijn.