Primaire doelstelling: Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van SOBI003 bij verschillende dosisniveaus.Secundaire doelstellingen:1. Het typeren van de farmacokinetische (PK) eigenschappen van SOBI003 na enkelvoudige en herhaalde…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Chromosoomafwijkingen, genwijzigingen en genvarianten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt: Tijdens de behandelingsperiode optredende ongewenste
voorvallen (Treatment Emergent Adverse Events, TEAE*s) en ernstige ongewenste
voorvallen (Serious Adverse Events, SAE*s).
Secundaire uitkomstmaten
Secundair(e) eindpunt(en):
De secundaire eindpunten voor de primaire doelstelling, namelijk het beoordelen
van de veiligheid en
verdraagbaarheid van SOBI003, zijn:
- Vitale functies (bloeddruk, hartslag, lichaamstemperatuur,
ademhalingsfrequentie en zuurstofsaturatie)
- Veiligheidsvariabelen laboratorium (hematologie, stolling, klinische chemie
en urineanalyse)
De eindpunten met betrekking tot de 1e secundaire doelstelling zijn:
- PK parameters voor serum-SOBI003 in week 1, 4, 12 en 24; tEnd of inf, CEnd of
inf, Cmax, tmax, CPre-dose, CTrough, CL, AUC0-168h, t1/2
- SOBI003-concentratie in CSV in week 12 en 24
De eindpunten met betrekking tot de 2e secundaire doelstelling zijn:
- Het vóórkomen van antilichamen tegen het geneesmiddel (anti-drug antibodies,
ADA's) SOBI003 in serum (seroconversiepercentage, tijd tot seroconversie,
reversibel/persisterend). Voor patiënten met bevestigde ADA-positieve
serummonsters gelden de volgende extra eindpunten: ADA-titers en IgG-subklassen
in serum en aanwezigheid van neutraliserende antistoffen (NAb) in serum.
- Het vóórkomen van ADA's tegen SOBI003 in CSV (conversiepercentage, tijd tot
vóórkomen, reversibel/persisterend). Voor patiënten met bevestigde
ADA-positieve CSV-monsters gelden de volgende extra eindpunten: ADA-titers en
aanwezigheid van NAb in CSV.
De eindpunten met betrekking tot de 3e secundaire doelstelling zijn:
- Verandering ten opzichte van baseline in CSV-HS in week 12 en 24
- Verandering ten opzichte van baseline in serum-HS in week 2, 3, 4, 8, 12 en 24
- Verandering ten opzichte van baseline in urine-HS in week 2, 3, 4, 8, 12 en 24
De eindpunten met betrekking tot de 4e secundaire doelstelling zijn
neurocognitieve ontwikkelingsquotiënt (Development Quotient, DQ) en
leeftijdsequivalentiescore (age-equivalence score, AEq), zoals beoordeeld aan
de hand van de cognitieve subtest van de Bayley Scales of Infant and Toddler
Development®, third edition (BSID-III) of de Kaufman Assessment Battery for
Children, Second edition (KABC*-II); verandering ten opzichte van baseline in
week 24.
Het eindpunt met betrekking tot de 5e secundaire doelstelling is
leeftijdsequivalentiescore voor adaptief
gedrag zoals beoordeeld aan de hand van Vineland* Adaptive Behavior Scales,
Expanded Interview Form, Second edition (VABS-II); verandering ten opzichte van
baseline in week 24.
Het eindpunt met betrekking tot de 6e secundaire doelstelling is volume van
grijze stof zoals beoordeeld aan de hand van een volumetrische MRI van de
hersenen; verandering ten opzichte van baseline in week 24.
Het eindpunt met betrekking tot de 7e secundaire doelstelling is totaalscore op
de Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL*) en totaalscore op de PedsQL*
Family Impact Module; verandering ten opzichte van baseline in week 24.
Achtergrond van het onderzoek
MPS IIIA of Sanfilippo A is een zeldzame erfelijke lysomale stapelingsziekte
die progressief is en het leven verkort.
MPS IIIA is een autosomaal recessieve aandoening veroorzaakt door mutaties in
het SGSH-gen die resulteren in het ontbreken van of een tekort aan het enzym
sulfamidase (N-sulfoglucosamine sulfohydrolase). De gebrekkige werking van
sulfamidase leidt tot onvoldoende afbraak van HS en lysosomale stapeling van HS
en zijn metabolieten in lysosomen in het hele lichaam.
Na een eerste symptoomloze periode vertonen patiënten gewoonlijk een
achterblijvende ontwikkeling en/of gedragsproblemen, gevolgd door progressieve
intellectuele achteruitgang, resulterend in ernstige dementie en progressieve
motorische aandoening. Vaak verloopt de spraakverwerving traag en blijft deze
onvolledig. De ziekte verergert tot toenemende gedragsstoornissen, waaronder
driftbuien, hyperactiviteit, destructief en agressief gedrag, pica en
slaapstoornissen. In de laatste fase van de ziekte wordt het kind in steeds
sterkere mate immobiel en ongevoelig, heeft het vaak een rolstoel nodig en
krijgt het moeite met slikken en doen zich insulten voor. Afhankelijk van de
ernst van de ziekte, hebben patiënten een mediane levensverwachting van
ongeveer 15 jaar.
SOBI003 biedt een mogelijk klinisch voordeel doordat het de hoeveelheid
opgeslagen HS en zijn metabolieten verlaagt en daarbij neuro-inflammatie doet
afnemen, wat zou kunnen zorgen voor een afname van de klinische verschijnselen.
Naar verwachting kan bij behandeling met SOBI003 worden bereikt dat de
hoeveelheid HS in de hersenen geleidelijk afneemt; na 3 maanden behandeling
wordt een afname met circa 35% verwacht en na 6 maanden met circa 45%.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van SOBI003 bij
verschillende dosisniveaus.
Secundaire doelstellingen:
1. Het typeren van de farmacokinetische (PK) eigenschappen van SOBI003 na
enkelvoudige en herhaalde toediening door gebruikmaking van een
niet-compartimentele analyse (NCA).
2. Het beoordelen van de immunogeniciteit van SOBI003
3. Het beoordelen van het farmacodynamische (PD) effect van verschillende
dosisniveaus en de duur van de behandeling met SOBI003 op de concentratie
heparansulfaat (HS) in cerebrospinaal vocht (CSV), serum en urine
4. Het beoordelen van het effect van SOBI003 bij verschillende dosisniveaus op
neurocognitie
5. Het beoordelen van het effect van SOBI003 bij verschillende dosisniveaus op
adaptief gedrag
6. Het beoordelen van het effect van SOBI003 bij verschillende dosisniveaus op
volume van grijze stof
7. Het beoordelen van het effect van SOBI003 bij verschillende dosisniveaus op
kwaliteit van leven
Onderzoeksopzet
Een open-label, niet-gecontroleerd, multicenter onderzoek met parallelle
groepen en meerdere oplopende doses.
Onderzoeksproduct en/of interventie
SOBI003-oplossing, 20 mg/ml, wordt toegediend in de vorm van 4 uur durende i.v. infusies die eenmaal per week zullen plaatsvinden, gedurende een periode van 24 weken. Het beoogde laagste dosisniveau is 3 mg/kg (cohort 1). Voor cohort 2 en 3 zullen de dosisniveaus worden gekozen op basis van gegevens van ten minste 4 weken over veiligheid, PK, immunogeniciteit en PD van eerdere dosiscohort(en) en geschikte toxicologische gegevens. Er kan een extra cohort van 3 patiënten worden toegevoegd, indien dit nodig geacht wordt voor de beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, PK of PD.
Inschatting van belasting en risico
Voor de patiënten bestaat de voornaamste belasting uit het volgende:
- lichamelijk onderzoek bij elk bezoek, neurologisch onderzoek, ecg en
echocardiogram, meerdere keren
- Van de patiënt wordt verwacht dat hij/zij 15 bezoeken aflegt aan het
ziekenhuis
- er wordt gebruikgemaakt van een veneuze toegangspoort voor het afnemen van
bloedmonsters en het toedienen van medicatie. Deze wordt onder volledige
narcose aangebracht.
- er wordt één röntgenopname gemaakt. De blootstelling aan straling in dit
onderzoek wordt als gering beschouwd.
- in de arm van de patiënt wordt een veneuze lijn aangebracht, er worden
ongeveer 14 bloedmonsters afgenomen, met behulp van de poort of veneuze lijn om
prikken met een naald zo veel mogelijk te beperken.
- Er wordt tweemaal een lumbaalpunctie gedaan onder volledige narcose
- Er wordt eenmaal een huidbiopt genomen. Dit wordt gedaan onder
sedatie/narcose, zo mogelijk tegelijk met de MRI/plaatsing van de poort.
- Ziekenhuisopname. De patiënt moet gedurende bepaalde tijdsperiodes in het
ziekenhuis worden opgenomen:
• van de dag vóór de eerste infusie tot 2 dagen na de derde infusie (18 dagen)
• voor infusies in week 4 t/m 8, 12 en 24: van de dag van de infusie tot 2
dagen na de infusie
• voor infusies in week 9 t/m 11 en 13 t/m 23: van de dag van de infusie tot 12
uur na het begin van de infusie.
- er wordt tweemaal een MRI-scan gemaakt, onder sedatie/volledige narcose
Al het mogelijke wordt gedaan om de procedures te combineren, zodat er zo min
mogelijk narcose/sedatieprocedures hoeven worden uitgevoerd.
Zie voor meer informatie onder E.
MPS IIIA is een onomkeerbare, progressieve, levensverkortende ziekte, waarvoor
geen doeltreffend behandelalternatief bestaat. Bij de niet-klinische
veiligheidsbeoordeling van SOBI003 waren er geen tekenen van ongewenste
effecten, dus werd SOBI003 goed verdragen. Gezien het waargenomen
farmacologische en toxicologische profiel bij de niet-klinische onderzoeken
wordt geoordeeld dat SOBI003 aan mensen kan worden gegeven in een nauwlettend
gemonitord eerste onderzoek bij mensen. Naleving van inclusie/exclusiecriteria,
gefaseerde dosisescalatie, nauwlettende klinische monitoring en
stopzettingsregels zullen worden toegepast. De in dit onderzoek toegepaste
dosisniveaus zijn naar verwachting voldoende farmacologisch werkzaam om te
resulteren in perifere en centrale afname van HS, waarbij mogelijk ook
neuro-inflammatie en neurodegeneratie worden verminderd of gestabiliseerd met
mogelijk effect op klinische verschijnselen, waaronder verbetering van
neurocognitieve disfunctie bij deze patiënten met MPS IIIA. Deze verwachtingen
zijn gebaseerd op actuele niet-klinische gegevens en dienen derhalve nog te
worden bevestigd in klinische onderzoeken. Samenvattend worden de mogelijke
voordelen van behandeling met SOBI003 geacht op te wegen tegen de te verwachten
risico's.
Publiek
Tomtebodavägen 23a 23a
Stockholm SE-112 76
SE
Wetenschappelijk
Tomtebodavägen 23a 23a
Stockholm SE-112 76
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Geïnformeerde toestemming van de wettelijke vertegenwoordiger(s) van de patiënt
2. Patiënten met MPS IIIA, zoals bevestigd door zowel:
- Een gedocumenteerde gebrekkige werking van het enzym sulfamidase in overeenstemming met de diagnose MPS IIIA* als
- Normale enzymwerking van ten minste één andere sulfatase gemeten in leukocyten
3. Chronologische leeftijd >= 12 en <= 72 maanden, oftewel (1 tot 6 jaar oud) bij de eerste infusie van SOBI003 en ontwikkelingsleeftijd >= 12 maanden bij screening, zoals vastgesteld met de Vineland Adaptive Behavior Scales, Second Edition (VABS-II)
4. Medisch stabiele patiënt die naar verwachting in staat is aan de onderzoeksprocedures mee te werken
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Ten minste één S298P-mutatie in het SGSH-gen
2. Contra-indicaties voor ingrepen onder anesthesie, MRI-scans bij chirurgische ingrepen (veneuze toegangspoort) en/of lumbaalpuncties
3. Voorgeschiedens van slecht gecontroleerde insulten
4. Patiënt krijgt momenteel psychotrope of andere medicatie die naar mening van de onderzoeker de onderzoeksresultaten mogelijkerwijs zouden kunnen verstoren.
5. Significante niet-MPS IIIA-gerelateerde CZS-stoornissen of gedragsstoornissen die naar mening van de onderzoeker de wetenschappelijke integriteit van de interpretatie van onderzoeksbeoordelingen zouden kunnen verstoren.
6. Eerdere toediening van stamcel- of gentherapie, of ERT voor MPS IIIA
7. gelijktijdige of eerdere (in de 30 dagen voorafgaand aan inclusie in dit onderzoek) deelname aan een onderzoek met invasieve ingrepen
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-002806-10-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03423186 |
| CCMO | NL67533.018.18 |