Fase IIa gerandomiseerd placebogecontroleerd dubbelblind (voor de sponsor open) onderzoek naar de klinische werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van nemiralisib (GSK2269557) bij COPD patiënten met klachten en exacerbaties in het verleden (studie 205739)

De ziektelast van en het overlijden aan COPD blijft toenemen. De verwachting
is, dat COPD in 2020 wereldwijd de derde doodsoorzaak zal zijn en de vijfde
oorzaak van invaliditeit.
Ondanks het feit dat diverse beschikbare behandelingen het aantal COPD
exacerbaties en respiratoire verschijnselen aantoonbaar verminderen, blijven
vele patiënten veel klachten en exacerbaties houden. Ook groeit de erkenning
dat veel COPD patiënten met milde luchtwegbeperkingen en rokers met een intacte
longfunctie veel last hebben van symptomen en exacerbaties. Behandelingen die
exacerbaties verder terugdringen en verschijnselen verder verbeteren zouden een
aanzienlijke invloed hebben op de medische consumptie en de kwaliteit van leven
van de patiënten.
Fosfoïnositide 3-Kinase Delta (PI3Kd) wordt verondersteld een rol te spelen in
een aantal epitheliale processen die van belang zijn voor de ontwikkeling van
COPD. Daarom zou een PI3Kd remmer in staat kunnen zijn om een aantal van deze
processen te onderdrukken. Een flink aantal macrofagen schijnt in COPD op een
andere manier geactiveerd te worden. Hun mogelijkheden tot fagocytose van
infectieuze pathogenen is verminderd door deze alternatieve activatie. PI3Kd is
een van de mediators die betrokken zijn bij dit alternatieve fenotype in
macrofagen en daarom gaan we ervan uit dat remming van PI3Kd zou kunnen leiden
dat de activatie van macrofagen weer in de richting van het klassieke fenotype
zou kunnen worden omgebogen, dat de klaring van bacteriën (een belangrijke
oorzaak van COPD exacerbaties) ondersteunt. Neutrofielen en T-cellen zijn de
twee belangrijkste inflammatoire celtypen die betrokken zijn bij de pathogenese
van COPD en beide zijn het doelwit van PI3Kd remmers.
Nemiralisib is een krachtige en hoogst selectieve inhaleerbare PI3Kd remmer,
die wordt ontwikkeld als een anti-inflammatoir geneesmiddel voor de behandeling
van ontstekingsziekten van de luchtwegen. Nemiralisib wordt toegediend in de
ELLIPTA poederinhaler.
Deze placebogecontroleerde studie is opgezet om de klinische werkzaamheid,
veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren van 1 inhalatie van 500 mcg
nemiralisib per dag gedurende 12 maanden. Nemiralisib wordt toegevoegd aan de
bestaande COPD inhalatiebehandeling. Proefpersonen moeten een verhoogd risico
hebben op exacerbaties; zij moeten COPD symptomen hebben (CAT minimaal 10 bij
screening) ondanks behandeling met de beschikbare onderhoudsmedicamenten en
minimaal 2 matige of 1 ernstige exacerbatie(s) in de afgelopen 12 maanden
hebben gehad.

Primair:
Beoordeling van de klinische werkzaamheid van nemiralisib in vergelijking met
placebo bij de reductie van het jaarlijkse aantal matige en ernstige
exacerbaties bij proefpersonen met COPD.
Secundair:
Verdere werkzaamheidsparameter die verband houden met exacerbaties en die
verband houden met het primaire doel. Symptomen en kwaliteit van leven.
Longfunctie. Gebruik van hulpmedicatie. Farmacokinetiek. Veiligheid en
verdraagbaarheid.

Fase IIa, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind (voor de sponsor open),
placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen. Studiemedicatie
(nemiralisib of placebo) toegevoegd aan standaardbehandeling voor COPD.
Randomisatie naar 2 behandelgroepen: nemiralisib (500 mcg, 1 inhalatie per dag)
en placebo (1:1).
Screening (2 weken), behandelperiode (12 maanden), vervolgperiode (max.2 weken).
Ca. 400 proefpersonen.

Behandeling met nemiralisib of placebo.

Risico: Bijwerkingen van nemiralisib.
Belasting:
9-10 bezoeken in 56 weken.
Lichamelijk onderzoek: 2 keer.
Bloedafnames: max. 9 keer (130 ml bloed in totaal).
Zwangerschapstest: 9 keer.
Longfuncties met reversibiliteit: 6 keer.
ECG: 6 keer.
Longfoto/CT-scan: 1 keer (indien niet in afgelopen 3 maanden gemaakt).
Gehele studieperiode: Dagelijks elektronisch dagboekje over o.a. gebruik
hulpmedicatie, bijwerkingen.
Vragenlijsten: COPD klachten en exacerbaties, werksituatie.
Optioneel: bloedmonster (6 ml) genetisch onderzoek, 2 farmacokinetische
meetdagen van 1-6 uur, 3 bloedafnames/dag (12 ml in totaal).