Effect van de GLP-1 receptor agonist exenatide op verminderde hypoglykemie symptoomgewaarwording (awareness) bij mensen met type 1 diabetes

Hypoglykemieën zijn de meest frequente acute bijwerking van insulinebehandeling
bij patiënten met type 1 diabetes. Deze patiënten rapporteren gemiddeld 2-3
hypoglykemieën per week en jaarlijks één ernstige hypoglykemie, waarvoor hulp
van anderen nodig is, vaak vanwege bewustzijnsdaling of insulten. Herkenning
van de typische verschijnselen (symptomen) van hypoglykemieën is essentieel om
dergelijke ernstige glucosedalingen te voorkomen. Echter, bij 25-40% van de
patiënten met type 1 diabetes treden deze symptomen van een hypoglykemie niet
of te laat op, waardoor zij niet tijdig (kunnen) eten om dit te voorkomen. Het
niet optreden van hypoglykemiesymptomen wordt aangeduid met de Engelse term
'Impaired Awareness of Hypoglycemia' (IAH) of verminderde hypoglykemie
gewaarwording (awareness). IAH ontstaat in de regel door gewenning aan eerdere
hypoglykemieën en kan worden behandeld door hypoglykemieën te vermijden. Een
belangrijk nadeel van een dergelijke behandeling is dat de glucoseregulatie dan
verslechtert; een slechte glucoseregulatie verhoogt immers het risico op hart-
en vaatproblemen. Veel patiënten met IAH hebben ook te maken met sterke
schommelingen van de glucosespiegel als gevolg van frequente hypoglykemieën.
Heel vaak wordt een hypoglykemie namelijk gevolgd door een forse
hyperglykemische uitschieter doordat te veel gegeten wordt dan nodig is voor
het herstel van de hypoglykemie. Dit leidt er dan vaak toe dat er met insuline
moet worden gecorrigeerd, hetgeen opnieuw een hypoglykemie kan veroorzaken
gezien het falen van de beschermende glucose contraregulatie (hormonen die het
effect van insuline tegenwerken), zeker als dit te agressief gebeurt.
Vermindering van glucosevariabiliteit kan helpen om ook hypoglykemieën te
verminderen en daardoor IAH te verbeteren. Enigszins paradoxaal kan een
verbeterde 'awareness' echter ook zorgen voor een sterkere hyperglykemische
ontregeling na een hypoglykemie, omdat de hongerrespons een onderdeel is van de
symptomatologie van hypoglykemieën die kan verbeteren. Glucagon-like peptide
(GLP)-1 receptor agonisten, die zijn ontwikkeld voor de behandeling van type 2
diabetes, kunnen glucosevariabiliteit verminderen, omdat zij met name de
postprandiale glucosestijging verminderen zonder dat het risico op
hypoglykemieën te verhogen. Deze middelen veroorzaken voorts gewichtsdaling,
ondermeer door het remmen van de maaglediging en verminderen van het
hongergevoel. Bij patiënten met type 1 diabetes leidde experimentele
behandeling met GLP-1 receptor agonisten toegevoegd aan insulinetherapie tot
betere postprandiale glucoseregulatie, lagere insulinebehoefte en verminderde
glucosevariabiliteit. Deze behandeling is echter niet eerder onderzocht bij
mensen met type 1 diabetes en IHA, bij wie een dergelijke behandeling door
vermindering van glucosevariabiliteit en incidentie van hypoglykemieën zou
kunnen leiden tot herstel van de normale symptomatologie van hypoglykemieën.
Ervan uitgaande dat behandeling met GLP-1 receptor agonisten ook het
hongergevoel na herstel van hypoglykemieën beperkt, zou een dergelijke
interventie niet tot verslechtering van de glucoseregulatie hoeven leiden.

Primair doel: onderzoeken van behandeling met de GLP-1 receptor agonist
exenatide op de symptomatologie van en hormonale respons op hypoglykemieën bij
patiënten met type 1 diabetes en verminderde hypoglykemie awareness (IAH,
impaired awareness of hypoglycemia).

Secundair doel: onderzoeken van behandeling met de GLP-1 receptor agonist
exenatide op het glucoseherstel en de mate van glucosestijging na hypoglykemie
bij patiënten met type 1 diabetes en verminderde hypoglykemie awareness (IAH,
impaired awareness of hypoglycemia)

Gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, cross-over onderzoek
2 perioden van 6 weken behandeling met exenatide of placebo
5 dagen geblindeerde continue glucose sensor monitoring in de laatste week van
elke behandelingsperiode
Hyperinsulinemische hypoglykemische glucose clamp aan het eind van elke
behandelingsperiode om de symptomatologie van hypoglykemieën te kwantificeren

6 weken behandeling met de glucagon-like peptide receptor agonist exenatide of placebo volgens opbouwschema: week 1-2: exenatide 2 maal daags 5 microgram sc week 3-6: exenatide 2 maal daags 10 microgram sc

De belasting van het onderzoek bestaat uit het volgende:
- Totale onderzoeksduur: 16 weken: 2 maal 6 weken met een 'wash-out' van 4
weken. Voorafgaande aan randomisatie vindt een screeningsonderzoek plaats;
tijdens elke behandelingsperiode zijn er 2 telefonische consulten en 1 bezoek
voor aanmeting van de glucosesensor.
- Tijdens behandelingsperiodes: 2 maal daags subcutane injecties met
studiemedicatie (exenatide of placebo). Deze injecties gebeuren met een
speciaal daarvoor ontworpen injectiepen, die vergelijkbaar is met een
insulinepen (waarmee de deelnemende patiënten veel ervaring hebben).
- In de laatste week van de behandelingsperiodes: continue glucosesensor
registratie gedurende 5 dagen
- Laatste dag van de behandelingsperiodes: onderzoeksdag van 5 uur (08.00-13.00
uur) waarop een hyperinsulinemische hypoglykemische clamp wordt uitgevoerd. Bij
dit experiment wordt de glucosespiegel m.b.v. insuline en glucose-20% iv
middels titratie stapsgewijs verlaagd tot 2,5 mmol/l. Deze mate van
hypoglykemie geeft normaliter typische symptomen, te weten transpireren,
hongergevoel, hartkloppingen, trillen en tintelingen. In mindere mate kunnen
concentratiestoornissen, moeheid, moeite met praten en visumstoornissen
optreden. Ernstige cognitieve dysfunctie, coma of epileptische insulten treden
bij een dergelijke glucoseverlaging niet op. De hypoglykemische periode duurt
overigens niet langer dan 45 minuten. De patiënten die aan het onderzoek
deelnemen hebben er overigens juist 'last' van dat zij verschijnselen tijdens
een hypo niet meer hebben, al zal dat na exenatidebehandeling waarschijnlijk
meer zijn (volgens de te testen hypothese).

Potentiële bijwerkingen:
1. 6 weken behandeling met exenatide of placebo:
- Misselijkheid of braken: dit is een bekende bijwerking van GLP-1 receptor
agonisten, die bij 20% van de patiënten optreedt, maar minder als gebruik wordt
gemaakt van een opbouwschema.
- Hypoglykemie: om het risico op hypoglykemie als gevolg van toevoeging van
exenatide te beperken wordt de insulinedosering bij aanvang met 20% verlaagd en
verder op geleide van frequente glucose zelfcontrole aangepast (zoals patiënten
gewend zijn).
- Hyperglykemie: met name gerelateerd aan diabetes, zou kunnen optreden als
gevolg van insulineverlaging bij start van placebo.
- Lokale huidreactie of wondinfectie: door subcutane toediening van GLP-1
receptor analogen; dit risico is laag.
- Zeldzame bijwerkingen: anafylaxie en acute pancreatitis
2. Continue glucosesensor registratie
- Lokale huidreactie of wondinfectie, want wordt subcutaan ingebracht; dit
risico is zeer laag.
3. Hyperinsulinemische glucose clamp (2 testdagen)
- Hypoglykemieverschijnselen (zie boven)
- Hematoom door inbrengen van veneuze infusen
- Hypoglykemie onder target niveau; minimaal risico vanwege gelijktijdige
toediening van glucose intraveneus (titratie)
- Flebitis (bloedvatontsteking) door glucose 20% infusie
- Ontregeling glucosespiegel na afloop experiment; om dat te voorkomen wordt de
proefpersoon geïnstrueerd extra zelfcontrole te doen.

Voor mensen met type 1 diabetes is het essentieel dat zij hypoglykemieën tijdig
kunnen herkennen en behandelen. De deelnemende patiënten kunnen dat niet meer
en lopen daardoor een hoog risico op ernstige hypoglykemieën. In dit onderzoek
wordt onderzocht of dit probleem kan worden behandeld met exenatide. In dat
licht bezien is de belasting van 16 weken behandeling, waarin 2 testdagen van 5
uur met een hypoglykemische clamp elk, ons inziens aanvaardbaar.