Een fase 1 open-label onderzoek ter beoordeling van de relatieve biologische beschikbaarheid, het effect van voedsel en modificatie van de pH in de maag op de farmacokinetiek van TAK-931 bij patiënten met gevorderde solide tumoren

De sponsor van het onderzoek, Millennium Pharmaceuticals, Inc, een volledige
dochteronderneming van Takeda Pharmaceutical Company Limited, betaalt het
ziekenhuis en de onderzoeker voor de uitvoering van dit wetenschappelijk
onderzoek.

TAK-931, het onderzoeksmiddel, is een experimenteel geneesmiddel. Dit betekent
dat het nog niet door de Amerikaanse Inspectie voor voedings- en geneesmiddelen
(Food And Drug Administration, FDA), het Europees Geneesmiddelenbureau
(European Medicines Agency, EMA) of andere regelgevende instanties is
goedgekeurd voor gebruik door het algemene publiek en nog steeds wordt getest.
Dit onderzoek is niet bedoeld om de gezondheid te verbeteren, maar is nodig
voor de verdere ontwikkeling van TAK-931.

TAK-931 wordt onderzocht als nieuwe medicatie bij mensen met gevorderde solide
tumoren. TAK-931 vermindert de activiteit van een chemische stof in het lichaam
die CDC7-kinase genoemd wordt en die belangrijk is voor de overleving van
kankercellen.

Dit onderzoek is een open-label onderzoek, wat betekent dat zowel de patient
als de onderzoeksarts op de hoogte is van de behandeling die de patient
ontvangt.

Het onderzoek bestaat uit 2 onderdelen. Er zullen ongeveer 20 patiënten
deelnemen aan deel 1 en 24 patiënten aan deel 2 van dit wetenschappelijk
onderzoek. De arts zal vertellen of de patient uitgenodigd is voor deelname aan
deel 1 of deel 2. Een patient kan niet aan beide onderdelen deelnemen. Het
onderzoek wordt alleen in Nederland uitgevoerd.

Primaire doelstellingen:

Deel 1
- Schatten van de relatieve biologische beschikbaarheid van de TAK-931
tabletformuleringten opzichte van de PIC-formulering.

Deel 2
- Beoordelen van het effect van een maaltijd met hoog vetgehalte op de PK van
de enkelvoudige dosis TAK-931, als tabletformulering toegediend.
- Beoordelen van het effect van esomeprazol, een protonpompremmer ([proton pump
inhibitor, PPI]), op de PK van de enkelvoudige dosis TAK-931, toegediend als
tabletformulering.

Secundaire doelstellingen:

Deel 1
- Verder karakteriseren van de PK van TAK-931, toegediend als PIC- of
tabletformulering.
- Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van TAK-931, toegediend as
tablet- en PIC-formulering.
- Beoordelen van de anti-tumor activiteit van TAK-931 bij patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren.

Deel 2
- Verder karakteriseren van de PK van TAK-931, toegediend als tabletformulering
in nuchtere en gevoede toestand.
- Verder karakteriseren van de PK van TAK-931, toegediend als
tabletformulering, bij aanwezigheid of afwezigheid van esomeprazol, een PPI.
- Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van TAK-931, toegediend as
tabletformulering in gevoede en nuchtere toestand.
- Beoordelen van de anti-tumor activiteit van TAK-931 bij patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren.

Deel 1: Beoordeling van relatieve biologische beschikbaarheid van TAK-931
tabletten ten opzichte van poeder in capsule

Er zullen ongeveer 20 patiënten op gekruiste wijze worden gerandomiseerd (om
zeker te zijn van 14-16 evalueerbare patiënten voor farmacokinetiek
[pharmacokinetics, PK]) om in cyclus 0 een enkelvoudige dosis van 80 mg TAK-931
poeder in capsule (PIC) of tablet op dag 1 en een enkelvoudige dosis van 80 mg
TAK-931 met de andere formulering op dag 3 (PIC naar tablet of tablet naar PIC;
n ~10/sequentie) te ontvangen. Voorafgaand aan toediening en tot 48 uur na
toediening worden op vooraf vastgestelde tijdstippen bloedmonsters afgenomen om
de plasmaconcentraties van het geneesmiddel te meten en de relatieve
biologische beschikbaarheid van TAK-931 tabletten te evalueren ten opzichte van
de PIC-formulering. Op dag 2 of dag 4 zal geen toediening van TAK-931
plaatsvinden. Vanaf dag 5 zullen patiënten gedurende 12 dagen eenmaal daags
(q.d.) 50 mg TAK-931 PIC blijven ontvangen, gevolgd door een rustperiode van 7
dagen.

Vanaf cyclus 1 zullen patiënten gedurende 14 dagen q.d. 50 mg PIC ontvangen,
gevolgd door een rustperiode van 7 dagen, in behandelingscycli van 21 dagen
totdat aan één van de stopzettingscriteria wordt voldaan.

Deel 2: Beoordeling van het effect van voedsel en esomeprazol, een
protonpompremmer, op de PK van TAK-931 als tablet
Nadat de voorlopige PK-gegevens uit deel 1 geanalyseerd zijn om de relatieve
biologische beschikbaarheid van de tabletformulering ten opzichte van PIC te
schatten, zal de dosis van TAK-931 als tablet worden berekend om de totale
blootstelling (gebied onder de concentratie-tijdcurve [area under the
concentration-time curve, AUC]) te verkrijgen in vergelijking met de dosis van
80 mg PIC. In deel 2 zullen ongeveer 24 patiënten op gekruiste wijze worden
gerandomiseerd (om zeker te zijn van 14-16 evalueerbare patiënten voor PK) om
in cyclus 0 een enkelvoudige dosis van de TAK-931 tabletformulering te
ontvangen met of zonder een normaal ontbijt met hoog vetgehalte op dag 1, met
de andere voedselinnametoestand en dosis op dag 3 (nuchter naar gevoed of
gevoed naar nuchter; n van ~12/sequentie). Voorafgaand aan toediening en tot 48
uur na toediening worden op vooraf vastgestelde tijdstippen bloedmonsters
afgenomen om de plasmaconcentraties van het geneesmiddel te meten en het effect
van voeding op het PK-profiel van TAK-931 tabletten te karakteriseren. Van dag
5 tot en met dag 13 ontvangen patiënten q.d. 40 mg esomeprazol. Op dag 12 zal
elke patiënt een enkelvoudige dosis van de TAK-931 tabletformulering ontvangen
en zullen er tot 48 uur na toediening (op dag 14 voorafgaand aan toediening)
PK-monsters worden afgenomen. Vanaf dag 14 zullen patiënten gedurende 11 dagen
TAK-931 tabletten blijven ontvangen aan een dosis die naar verwachting
vergelijkbare blootstelling bereikt als q.d. 50 mg PIC, gevolgd door een
rustperiode van 7 dagen, totdat aan een stopzettingscriterium wordt voldaan.

Vanaf cyclus 1 zullen patiënten gedurende 14 dagen de TAK-931 tabletformulering
ontvangen aan een dosis die naar verwachting vergelijkbare blootstelling
bereikt als q.d. 50 mg PIC, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen, in
behandelingscycli van 21 dagen.

Deel 1: Enkelvoudige dosis van 80 mg op dag 1 en dag 3, telkens gevolgd door q.d. 50 mg. Deel 2: Enkelvoudige tabletdosis die een AUC oplevert die vergelijkbaar is met de enkelvoudige dosis van 80 mg PIC, op dag 1, dag 3 en dag 12, gevolgd door een q.d. tabletdosis die een AUC oplevert die vergelijkbaar is met de dosis van 50 mg PIC.

Tijdens het onderzoek kan de patient ongemakken en risico's ervaren van TAK-931
en de onderzoeksprocedures. De meeste daarvan worden hier genoemd, maar er
kunnen andere zijn die we niet kunnen voorspellen.

Ongemakken en risico's kunnen van persoon tot persoon verschillen. Iedereen die
aan het onderzoek deelneemt, wordt zorgvuldig gecontroleerd op bijwerkingen; de
artsen kennen echter niet alle ongemakken en risico's die kunnen optreden. De
mogelijkheid bestaat altijd dat een onbekend risico voorkomt. Deze kunnen licht
zijn of zeer ernstig, en in sommige gevallen zeer ernstig, langdurig, of zelfs
een bijwerking die nooit overgaat. Er is ook een risico op overlijden. Na
hervatting van behandeling met TAK-931 kunnen er ernstige bijwerkingen
optreden, zelfs na dosisverlaging of dosisonderbreking. Treden er ongemakken of
risico's op, dan moet de patient altijd de onderzoeksarts op de hoogte
brengen.

Mogelijk schrijft de arts de patient geneesmiddelen voor om sommige ongemakken
en risico's te verlichten. Als er een ernstige reactie op TAK-931 optreedt, kan
de arts TAK-931 stopzetten.

TAK-931 is al aan enkele patiënten verstrekt, maar de exacte effecten zijn
onbekend.

De volgende ongemakken en risico's zijn gemeld bij het beperkte aantal
patiënten dat TAK-931 gebruikte in klinisch onderzoek waarin het als
enkelvoudig middel op mensen werd onderzocht:

Zeer vaak voorkomend (incidentie 10% en meer)
* Afname van het aantal witte bloedcellen, wat kan leiden tot verhoging van het
risico op infectie en in verband kan worden gebracht met koorts
* Afname van het aantal rode bloedcellen, wat kan leiden tot
vermoeidheidsgevoel of verlies van energie, bleke huid of kortademigheid en een
snellere hartslag.
* Haaruitval
* Misselijkheid
* Braken
* Verminderde eetlust
* Diarree: waterige en frequente stoelgang
* Vermoeidheid
* Koorts
* Lage waarden van een bloedeiwit genaamd albumine, wat kan leiden tot algemene
zwelling
* Zwelling van armen of benen
* Verstopping
* Een vaag gevoel van lichamelijk ongemak