Gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek naar de effectiviteit van continue apomorfine infusie bij Parkinsonpatiënten op refractaire visuele hallucinaties

Visuele hallucinaties komen frequent voor bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en zijn voorspellend voor het ontwikkelen van dementie. De
prevalentie van visuele hallucinaties varieert van 22 tot 38% (Fenelon & Alves,
2010), en neemt toe met het vorderen van de ziekte tot 60% (Goetz et al.,
2010). Risicofactoren voor het ontstaan van visuele hallucinaties zijn
leeftijd, duur en ernst van de ziekte, samen met cognitieve stoornissen
(Fenelon & Alves, 2010; Gallagher et al., 2011).
Verder lijkt het optreden van visuele hallucinaties gerelateerd aan het gebruik
van dopaminerge medicatie (de relatie voor orale dopamine agonisten is sterker
dan voor levodopa).

Pathogenese van visuele hallucinaties
Visuele hallucinaties worden veroorzaakt door een verminderde functie van
*bottom-up* en/of *top-down* mechanismen (Collerton et al., 2005). De *bottom-
up* functie van visuele perceptie wordt gedreven door de uiterlijke kenmerken
van visuele stimuli en abstraherend vermogen van de retina en visuele cortices.
De *top-down* functie van visuele perceptie bestaat uit (selectieve) aandacht
en het duiden van visuele informatie op basis van ervaring en verwachtingen.
Beide visuele mechanismen zijn gestoord bij Parkinsonpatiënten met visuele
hallucinaties in vergelijking met Parkinsonpatiënten zonder hallucinaties,
gebaseerd op structurele en functionele beeldvorming (Lenka et al., 2015) en
post-mortem onderzoeken (Gallagher et al., 2011).

Behandeling van visuele hallucinaties
De beperkte behandelmogelijkheden van visuele hallucinaties zijn een groot
probleem voor gevorderde Parkinsonpatiënten. Het voorschrijven van (klassieke)
antipsychotica en het reduceren van dopaminerge medicatie gaat gepaard met
verslechtering van motorische klachten. Alleen clozapine is bewezen effectief
gebleken zonder de motorische klachten van Parkinsonpatiënten te verergeren
(Pollak et al., 2004; Frieling et al., 2007). Echter, het gebruik van clozapine
is geassocieerd met een verhoogd risico op agranulocytose (een tekort aan
wittebloedlichaampjes dat ernstige gevolgen kan hebben), waarvoor de eerste
maanden wekelijks bloedcontrole moet plaatsvinden (Ballard et al., 2013).
Verder worden cholinesteraseremmers gebruikt bij patiënten die naast visuele
hallucinaties ook cognitieve stoornissen hebben. Echter, de effectiviteit van
cholinesteraseremmers op visuele hallucinaties is alleen indirect aangetoond
bij demente Parkinsonpatiënten (Burn et al., 2006). Op dit moment loopt een
Nederlands, placebo-gecontroleerd onderzoek om het effect van rivastigmine op
visuele hallucinaties bij niet-demente Parkinsonpatiënten te bepalen
(NCT01856738).

Orale dopamine agonisten en apomorfine
Het reduceren van dopaminerge medicatie is een beproefde methode om visuele
hallucinaties tegen te gaan, waarbij als eerste dopamine agonisten worden
afgebouwd of gestopt (Diederich et al., 2009). In tegenstelling tot orale
dopamine agonisten en rotigotine, wordt continue apomorfine infusie goed
verdragen door gevorderde Parkinsonpatiënten met visuele hallucinaties, zonder
deze te verergeren (Garcia-Ruiz et al., 2008; Martinez-Martin et al., 2011;
2015; Borgemeester et al., 2016). Op basis van onze ervaring lijken veel
patiënten met visuele hallucinaties zelfs baat te hebben bij de behandeling met
continue apomorfine infusie, al dan niet in combinatie met clozapine en/of
cholinesteraseremmers, en het reduceren van orale dopamine agonisten
(Borgemeester et al., 2016; van Laar et al., 2010). In een klein
ongecontroleerd onderzoek (n=10) naar het effect van continue apomorfine
infusie op visuele hallucinaties werd al na 1 week een dramatische verbetering
gevonden (>70%). De effecten persisteerden tot 6 weken na de start van
apomorfine. Echter, het onderzoek had een aantal beperkingen. Tegelijkertijd
met het initiëren van apomorfine werden dopamine agonisten gereduceerd en
ontbrak het aan een controle groep. Het doel van dit onderzoeksproject is om
deze hiaten te ondervangen.

Hypothese voor effect apomorfine
Een verklaring voor het veronderstelde positieve effect van apomorfine op
visuele hallucinaties is mogelijk te relateren aan de piperidine-verbinding in
de chemische structuur van apomorfine (Borgemeester et al., in press).
Apomorfine heeft structurele gelijkenissen met vele antipsychotica, zoals
risperdon en haloperidol, die ook deze piperidine-verbinding bezitten. De
piperidine-verbinding heeft specifieke affiniteit voor dopaminerge en
serotonerge receptoren, in het bijzonder de 2A serotonine receptor (5-HT2A;
Nematollahi et al., 2014). Apomorfine heeft een antagonistische werking op de
5-HT2A receptor (Millan et al., 2002), terwijl orale dopamine agonisten een
agonistische werking hebben (ergoline>non-ergoline dopamine agonisten). Toename
van 5-HT2A serotonine activiteit door bijvoorbeeld LSD (bekend psychedelicum en
ergoline) leidt tot visuele hallucinaties, en de werking van clozapine wordt
toegeschreven aan het reduceren van 5-HT2A serotonine activiteit (Meltzer et
al., 1989).

Het doel van het project is om de effectiviteit van continue subcutane
apomorfine infusie te bepalen bij gevorderde Parkinsonpatiënten met visuele
hallucinaties, vergeleken met een placebo.

Het betreft een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind onderzoek.
Proefpersonen worden gematcht op basis van leeftijd en cognitie.

Proefpersonen zullen worden behandeld met ofwel apomorfine 5 mg/ml ofwel placebo (fysiologisch zout) gedurende 4 weken. Apomorfine zal gedurende de uren overdag subcutaan worden geinfundeerd met behulp van een apomorfinepomp. De instelling op apomorfine vindt telefonisch plaats.

Voordeel voor proefpersonen
Het voordeel voor proefpersonen ligt in een mogelijk positief therapeutisch
effect, en met deelname aan het onderzoek dragen proefpersonen bij aan een
wetenschappelijke onderbouwing van de behandeling van visuele hallucinaties met
apomorfine.

Risico's voor proefpersonen
De voornaamste risico's voor proefpersonen is gerelateerd aan het gebruik van
apomorfine. De meest voorkomende bijwerking van apomorfine is het ontwikkelen
van subcutane noduli. Andere bijwerkingen zijn zeldzaam.

Belasting voor proefpersonen
Voor dit gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek moeten proefpersonen 3
keer de polikliniek neurologie bezoeken (te weten, screening, baseline en
follow-up). Tijdens screening zal bloedonderzoek en een ECG plaatsvinden.
Proefpersonen moeten drie dagen voor de behandeling met apomorfine of placebo
domperidon 10 mg tid gebruiken om perifere bijwerkingen van apomorfine, zoals
misselijkheid en orthostase, tegen te gaan. Proefpersonen moeten verschillende
vragenlijsten invullen tijdens baseline en follow-up. Proefpersonen worden
gedurende 4 weken behandeld met apomorfine waarvoor thuiszorgorganisatie zal
worden ingeschakeld. De duur van de behandeling van 4 weken is geprobeerd te
beperken om de belasting voor proefpersonen zo laag mogelijk te houden.