Het doel van het onderzoek is het testen van de veiligheid, verdraagbaarheid en antitumoractiviteit van de combinatie van de onderzoeksgeneesmiddelen epacadostat en pembrolizumab, vergeleken met pembrolizumab als monotherapie, bij personen met niet-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De twee primaire uitkomstmaten zijn PFS (progressievrije overleving) en OS
(algehele overleving)
* Progressievrije overleving is gedefinieerd als: de tijd vanaf de
randomisatiedatum tot de eerste dag waarop progressie van de ziekte is
vastgesteld (door onafhankelijke centrale beoordeling van beeldvorming via
RECIST 1.1), of overlijden door welke oorzaak dan ook, wat dan ook het eerste
optreedt.
* Algehele overleving wordt gedefinieerd door de tijd vanaf de
randomisatiedatum tot aan de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook.
De studie wordt geacht zijn eerste doelstelling behaald te hebben als op het
gebied van PFS en OS de combinatie van beide middelen superieur blijkt aan de
combinatie pembrolizumab en placebo.
Secundaire uitkomstmaten
Objectieve respons, gedefinieerd als het aantal proefpersonen met een goede
respons op de therapie (CR - complete respons, hetzij PR - gedeeltelijke
respons).
Duur van de respons (DOR), bepaald door beoordeling van de ziekte. Gedefinieerd
als eerste dag dat respons vastgesteld is, tot de eerste dag van
ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook (wat maar eerder
optreedt).
Respons wordt geëvalueerd door een onafhankelijke centrale beoordeling via
RECIST 1.1.
Achtergrond van het onderzoek
Melanoom is de meest ernstige vorm van huidkanker en komt voor bij volwassenen
van alle leeftijden. Er komen in de EU alleen al ieder jaar 41000 gevallen bij
en per jaar overlijden er ongeveer 11000 patiënten binnen de EU aan deze
ziekte. De gemiddelde 5-jaars overleving is voor gevorderd melanoom slechts 15%
en er bestaat dus een grote medische noodzaak tot het vinden van nieuwe,
effectieve behandelingen. Chirurgische excisie met een grote marge is de
standaardbehandeling voor melanoom in een vroeg stadium, en de meeste patienten
met in situ melanoom of melanoom in een vroeg stadium zijn genezen door excisie
zonder verdere interventie.
Genezen van gemetastaseerd melanoom is heel onwaarschijnlijk met excisie
alleen, vanwege de grote kans op micrometastases die te klein zijn om gevonden
te kunnen worden door CT, MRI of PET scans. Vandaar dat in deze gevallen
adjuvante behandeling geïndiceerd is. Bestraling heeft hierin een rol , met
name na resectie van primair melanoom dat een grote kans op terugkeer heeft, en
bij patiënten met positieve wondranden na chirurgische excisie. Daarnaast is
blokkade van immuunremmende pathways in opkomst als belangrijke therapeutische
strategie voor de behandeling van kanker. Bewijs hiervoor wordt gezien in de
klinische respons op therapie met antilichamen tegen CTLA-4 en PD-1/PD-L1.
Pembrolizumab is een krachtig en hoogselectief monoclonaal IgG4/kappa
antilichaam dat direct de interactie blokkeert tussen PD-1 en de liganden
daarvan, PD-L1 en PD-L2.
Ook al laten deze middelen in monotherapie al antitumoractiviteit zien, er zijn
meerdere immuunremmende mechanismen aanwezig in het tumormicroklimaat. Dit
suggereert dat combinatietherapieën mogelijk een optimaal therapeutisch effect
hebben. Recent onderzoek heeft zich gericht op de rol van indoleamine
2,3-dioxygenase (IDO1) als mechanisme wat tolerantie tegen maligniteit
induceert. IDO1 activiteit resulteert in een sterke remming van de T-cel
gemedieerde immuunrespons door het blokkeren van de T-cel activatie en het
induceren van T-cel apoptose. Ook induceert IDO1 activiteit de differentiatie
van naïeve T-cellen tot cellen met een regulatoir fenotype (Treg). Onderzoeken
wezen uit dat verhoogde Treg activiteit tumorgroei promoot. Andersom bleek Treg
depletie een antitumor immuunrespons te induceren. Binnen de context van
kanker, zijn er een aantal aanwijzingen dat IDO1 een belangrijke regulator is
van de immuunsuppressieve mechanismen die ten grondslag liggen aan het
ontwijken van de immuunreactie door tumoren. Het wordt verwacht dat
gecombineerde inhibitie van de IDO1 én de PD-1 pathway een complementair
therapeutisch effect zal hebben en tot een grotere suppressie van
antitumor-immuniteit zal leiden.
Doel van het onderzoek
Het doel van het onderzoek is het testen van de veiligheid, verdraagbaarheid en
antitumoractiviteit van de combinatie van de onderzoeksgeneesmiddelen
epacadostat en pembrolizumab, vergeleken met pembrolizumab als monotherapie,
bij personen met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3 onderzoek
naar pembrolizumab in combinatie met epacadostat of placebo.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Beide behandelingsgroepen krijgen pembrolizumab (200 mg IV over 30 minuten) op dag een van elke drieweekse behandelingscyclus. Daarnaast krijgen patiënten oraal ofwel 100 mg bid epacadostat, ofwel placebo. Zie ook C16.
Inschatting van belasting en risico
Behandelingscycli zullen drie weken duren, waarvan op dag 1 pembrolizumab wordt
toegediend en 2x daags epacadostat wordt ingenomen. Op elke visite zal een
lichamelijk onderzoek worden gedaan, vitale functies worden gemeten, ECG worden
gemaakt, en bloed worden afgenomen. Voor sommige sites zijn er extra ECGs
voorzien (dag 1 van cycli 1 en 2) en extra PK samples. Voor deze extra PK
samples zullen proefpersonen langer in het ziekenhuis moeten blijven, omdat
deze na 4-10 uur na toediening van pembrolizumab worden afgenomen. Deze extra
PK samples zijn optioneel voor de proefpersonen en hiervoor wordt apart
toestemming gevraagd in het toestemmingsformulier.
Hiernaast zullen de proefpersonen worden gevraagd om vragenlijsten in te vullen
over de gezondheid en de symptomen (EuroQol EQ-5D-3L [Gezondheid], EORTC
QLQ-C30 [Kwaliteit van leven], WPAI: Melanoma [Werkproductiviteit en
belemmering van activiteiten]).
Aan het begin van de studie wordt een biopt afgenomen (dit kan eventueel
achterwege worden gelaten als er geschikt tumormateriaal beschikbaar is).
Wanneer de proefpersoon hierin toestemt kan er ook op week 12 en week 24, en na
progressie, een biopt worden afgenomen. Er worden op verschillende momenten in
de studie foto's gemaakt van de huidlaesies.
De proefpersonen kunnen mogelijk lichamelijk en/of psychisch ongemak ervaren
bij de handelingen die tijdens het onderzoek worden uitgevoerd, zoals
venapunctie, aanleggen van een infuus, ECG, CT/MRI scans, en tumorbiopsie. De
belangrijkste gemelde bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie zijn
vermoeidheid, jeuk, huiduitslag, frequente of onregelmatige ontlasting, pijn in
de gewrichten, spieren, botten, buikpijn, en misselijkheid.
Publiek
Augustine Cut-Off 1801
Wilmington DE 19803
US
Wetenschappelijk
Augustine Cut-Off 1801
Wilmington DE 19803
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Histologisch of cytologisch bevestigd melanoom hebben.
- Niet-reseceerbaar stadium III of stadium IV melanoom hebben, dat niet vatbaar is voor lokale behandeling.
- Niet behandeld zijn voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte, met een aantal uitzonderingen zoals beschreven in het protocol.
- Gedocumenteerde V600-activerende BRAF-mutatiestatus hebben of instemmen met BRAF-V600-mutatietests tijdens de screeningsperiode.
- Laboratoriumwaarden binnen het door het protocol gestelde bereik hebben.
- Ten minste één meetbare laesie hebben aan de hand van CT of MRI volgens de criteria van RECIST 1.1.
- Een baseline tumorbiopt afstaan
- De toxische effect(en) van de meest recente eerdere behandeling tot graad 1 of minder (met uitzondering van alopecia) moeten zijn verdwenen.
- Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performancestatus van 0 tot 1 hebben.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Heeft eerdere systemische behandeling voor niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom gekregen (behalve zoals vermeld in inclusiecriterium 3).
- Heeft eerdere behandeling gekregen met een anti*PD-1-, anti*PD-L1-, anti*PD-L2-, anti*CD137- of IDO1-remmer of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op andere checkpoint-routes dan anti-CTLA-4 die is toegestaan in de adjuvante setting.
- Heeft binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (wat er ook maar langer is) vóór toediening van studiemedicatie eerdere adjuvante behandeling, een monoklonaal antilichaam, chemotherapie of een onderzoeksmiddel of -hulpmiddel gekregen, of is niet hersteld (* graad 1 of op het uitgangsniveau) van AE's als gevolg van eerder toegediende middelen. Een uitzondering op deze regel is het gebruik van denosumab, dat niet wordt uitgesloten.
Opmerking: Proefpersonen met * graad 2 neuropathie zijn een uitzondering en kunnen worden ingeschreven.
- Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische behandeling met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve behandeling binnen 7 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
- Heeft een bekende bijkomende maligniteit die zich ontwikkelt of actieve behandeling nodig heeft. Uitzonderingen zij beschreven in het protocol.
- Heeft bekende actieve metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
- Heeft oculair melanoom.
- Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig is geweest.
- Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist.
- Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
- Heeft een bekende voorgeschiedenis van of is positief voor hepatitis B of hepatitis C
- Heeft een medische geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of actieve pneumonitis.
- Heeft binnen 2 weken vóór de behandeling radiotherapie gekregen. Proefpersonen moeten zijn hersteld van alle bestralingsgerelateerde toxiciteiten, mogen geen corticosteroïden nodig hebben en mogen geen bestralingspneumonitis hebben gehad.
- Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht een kind te krijgen of te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek.
- Heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling een levend vaccin gekregen.
- Heeft binnen de 21 dagen vóór starten met de studiebehandeling monoamineoxidaseremmers gekregen.
- Heeft een voorgeschiedenis van serotoninesyndroom na het krijgen van serotonerge geneesmiddelen.
- Heeft een gastro-intestinale aandoening die de geneesmiddelabsorptie kan beïnvloeden.
- Heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) die, naar de mening van de onderzoeker, van klinische betekenis is.
- Heeft klinisch significante hartziekte, waaronder instabiele angina, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden vóór dag 1 van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV, en aritmie waarvoor behandeling nodig is. Medisch gecontroleerde aritmie is toegestaan.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-004991-31-NL |
| CCMO | NL56546.056.16 |