Primaire doelstelling: Het beoordelen van de werkzaamheid van AMG 714 in de behandeling van RCD-II bij volwassen patiënten Secundaire doelstelling: Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van AMG 714 wanneer het wordt toegediend aan…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt m.b.t. werkzaamheid:
* Immunologische respons 1: Reductie ten opzichte van baseline in het %
afwijkende intestinale intra-epitheliale lymfocyten (IEL's) vs. het totaal
aantal IEL's zoals bepaald door middel van flowcytometrie
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten m.b.t. werkzaamheid:
* Immunologische respons 2: Reductie ten opzichte van baseline in het %
afwijkende IEL's vs. intestinale epitheelcellen
* Histologische respons: Verbetering ten opzichte van baseline in de
villuslengte:cryptdiepte-ratio (VH:CD-ratio), de Marsh-score of het totaal
aantal IEL's van de dunne darm
* Klinische respons: Verandering ten opzichte van baseline in klinische
symptomen
o BSFS (Bristol Stool Form Scale; Bristol-stoelgangschaal)
o GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale; beoordelingsschaal voor
gastro-intestinale symptomen), inclusief de CeD-GSRS (celiac disease GSRS; GSRS
specifiek voor coeliakie)
Verkennende eindpunten:
* Reductie in afwijkende en abnormale IEL's door middel van immunohistochemie
en T-celreceptor (TcR) -clonaliteitsanalyses
* PGA (Physician Global Assessment of Disease; algemene beoordeling van de
ziekte door de arts) en PtGA (Patient Global Assessment of Disease; algemene
beoordeling van de ziekte door de patiënt)
* Beoordeling van de kwaliteit van leven
o SF-12 v. 2
o EQ-5D
* Biomarkers voor ziekteactiviteit
* Farmacokinetiek (PK), Farmacodynamiek (PD) en Blootstelling/Respons (PK/PD)
* CeD PRO (Celiac Disease Patient Reported Outcome; door de patiënt
gerapporteerde uitkomsten, specifiek voor coeliakie)
Veiligheidseindpunten
* Bijwerkingen
* Klinische laboratoriumtests
* Lichamelijk onderzoek
* Vitale functies
* Immunogeniciteit
Achtergrond van het onderzoek
Protocol sectie 1
De te behandelen ziekte is refractaire coeliakie Type II (RCD-II), een in situ
dunne darm T-cel lymfoom. RCD-II verschijnt in ~ 0.5% van de patiënten met
coeliakie en heeft ongeveer 50% kans op progressie naar een systemische
Enteropathie-geassocieerde T-cel lymfoom (EATL).
De therapieresistente EATL heeft een sombere prognose met <20% overleving na 5
jaar.
Sectie 1.2. Coeliakie is een systemische auto-immuunziekte veroorzaakt door
gluten verbruik in genetisch gevoelige individuen (Green and Cellier, 2007).
Momenteel wordt ongeveer 1% van de westerse bevolking beïnvloed door coeliakie,
hoewel de meeste patiënten niet zijn gediagnosticeerd. De prevalentie is het
dubbele van die in landen met zeer hoge hygiënische normen en / of zeer hoge
gluten consumptie. Momenteel wordt geschat dat 15-20 miljoen patiënten
getroffen zijn door coeliakie en ongeveer 1,0-1,5 miljoen patiënten
gediagnosticeerd. Het is beschreven dat dit aantal elke 20 jaar verdubbeld
(Riddle et al, 2012).
De pathofysiologie van coeliakie wordt gekenmerkt door een abnormale
immuunrespons op gluten. Gluten, gewoonlijk een goed verdragen dieetcomponent,
lokt een aangeboren en adaptieve immuunrespons uit bij coeliakie patiënten
(Green and Cellier, 2007). Mensen missen enzymen om de gluten volledig te
verteren, die tegen de juiste genetische achtergrond ontsteking en
auto-immuniteit in de ingewanden en andere organen triggeren.
Section 1.2.1 Een zeldzame maar specifieke complicatie van persistente voeding
non-reactieve coeliakie is de ontwikkeling van refractaire coeliakie (RCD), die
ongeveer 1% van de patiënten met coeliakie beïnvloedt (Lebwohl et al, 2013) en
wordt gekenmerkt door ernstige gastrointestinale symptomen in afwezigheid van
gluten consumptie en de aanwezigheid van kleine darm afwijkende
intra-epitheliale lymfocyten (IELs) (besproken in Verbeek et al 2008, en van
Wanrooij et al, 2014).
Wanneer het aantal afwijkende IELs boven de 20% -drempel komt, aangeduid als
type II RCD (RCD-II), is het risico op het ontwikkelen van EATL enorm
toegenomen tot> 50% (Nijeboer et al, 2015a, 2015b). EATL heeft een zeer slechte
5-jaars overleving van <20% (Nijeboer et al, 2015a) en de prevalentie neemt toe
(Sharaiha et al, 2012).
Voor het doel van deze studie, en in overeenstemming met toonaangevende experts
in RCD-II (Malamut et al, 2010; Nijeboer et al, 2015a, 2015b), zullen
afwijkende IELs worden gedefinieerd als oppervlakte CD3-negatieve, oppervlakte
TCR, intra- cellulaire CD3-positieve IELs (sCD3-, sTCR-, icCD3 +). De gekozen
cut-off voor de diagnose van RCD-II is 20% in overeenstemming met de meest
recente studies (Nijeboer et al, 2015b).
Bovendien worden standaard stroomdiagrammen voor de diagnose van RCD-II (bijv
Rubio-Tapia et al, 2013) en uitsluiting van condities die RCD-II klinisch en
histologisch kunnen stimuleren meegenomen in de inclusie- / exclusie criteria.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling: Het beoordelen van de werkzaamheid van AMG 714 in de
behandeling van RCD-II bij volwassen patiënten
Secundaire doelstelling: Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid
van AMG 714 wanneer het wordt toegediend aan volwassen patiënten met RCD-II
Verkennende doelstelling: Het beoordelen van de farmacokinetiek (PK),
farmacodynamiek (PD) en PK/PD-correlaties van AMG 714
Onderzoeksopzet
Protocol CELIM-RCD-002 is opgezet als een Fase-2a, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van de
werkzaamheid en veiligheid van AMG 714 voor de behandeling van volwassen
patiënten met RCD-II.
Mocht blijken dat AMG 714 voldoende werkzaam en veilig is, ter beoordeling van
de sponsor, dan kan aan onderzoeksdeelnemers (inclusief degene in de
placebo-arm) de mogelijkheid worden geboden om deel te nemen aan een open-label
extensie-onderzoek naar AMG 714 dat te zijner tijd, maar in geen geval vóór
afronding van dit onderzoek, zal worden uitgevoerd. In de periode tussen het
einde van het onderzoek voor een individuele proefpersoon en de start van een
mogelijk open-label extensieonderzoek wil de sponsor een overbruggingsprogramma
aanbieden om objectieve onderzoeksresponders toegang te geven tot AMG 714, ter
beoordeling van de onderzoeker of arts van hun klinisch centrum. Het open-label
extensieonderzoek en het tussentijdse overbruggingsprogramma zullen in
afzonderlijke protocollen worden beschreven.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Na het ondertekenen van de toestemming zullen de proefpersonen worden gescreend op geschiktheid voor het onderzoek. Alle proefpersonen die voldoen aan de inclusiecriteria van het onderzoek zullen in een verhouding van 2:1 worden gerandomiseerd naar: > Groep A: 8 mg/kg AMG 714 > Groep B: Placebo in totaal 7 keer gedurende 10 weken, met beoordeling van het primaire eindpunt in Week 12. AMG 714 (N=16) of placebo (N=8) zal in het klinisch centrum op dubbelblinde wijze worden toegediend via een 120 minuten durend intraveneus (IV) infuus. Gelijktijdige behandeling met steroïden met een maximale dosis van 20 mg prednison, prednisolon of equivalent per dag of orale budesonide met een maximale dosis van 9 mg per dag zal worden geaccepteerd. Deze doses zullen gedurende 4 weken voorafgaand aan randomisatie stabiel moeten zijn en gedurende het onderzoek stabiel moeten blijven. Eén dag nadat de eerste dosis van het onderzoeksmiddel is toegediend, zal een onderzoeksmedewerker telefonisch contact opnemen met de proefpersoon om na te gaan of er sprake is van nieuwe bijwerkingen of verergering van bestaande bijwerkingen (AE's). Na 1 week zullen de proefpersonen terugkomen naar het klinisch centrum voor de volgende toediening van het onderzoeksmiddel (Bezoek 2, Week 1/Dag 7). Na Bezoek 2 zullen de proefpersonen terugkomen naar het klinisch centrum voor follow-up en voor toediening van het onderzoeksmiddel tijdens Bezoek 3 (Week 2/Dag 14) en vervolgens elke twee weken daarna zoals aangegeven in het Overzicht van onderzoeksprocedures (Tabel 1). De laatste dosis van het onderzoeksmiddel zal worden toegediend tijdens Bezoek 7 (Week 10/Dag 70). Tijdens Bezoek 8 (Week 12/Dag 84) wordt de werkzaamheid aan het einde van het onderzoek bepaald. Het laatste onderzoeksbezoek, Bezoek 9 (Week 16/Dag 112), vindt plaats 6 weken nadat de laatste dosis van het onderzoeksmiddel is toegediend.
Inschatting van belasting en risico
- Patiënten krijgen het middel per infuus toegediend, en er wordt bloed
afgenomen (zie E6 en J voor details).
- Patiënt kan in de placebo arm terecht komen.
- Dagelijks invullen van een dagboekje en veel vragenlijsten
- Houden aan een streng glutenvrij dieet (GFD) vanaf 6 maanden vóór
randomisatie tot en met het laatste bezoek dat in het kader van het onderzoek
plaatsvindt (Bezoek 9, Week 16/Dag 112).
- Endoscopie van het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal inclusief
slijmvliesbiopsie ondergaan voorafgaand aan baseline (d.w.z. vóór Bezoek 1,
Week 0/Dag 0) en binnen 7 dagen vóór of na Bezoek 8 (Week 12/Dag 84)
Bijwerkingen:
- Bij het geven van AMG 714 aan mensen via een infuus vertoonden sommige een
bijwerking nav het toedienen (roodheid/zwelling van de huid waar de naald
ingeprikt was).
- patienten kunnen antistoffen opbouwen tegen AMG 714
- pattienten kunnen allergisch reageren op het middel
Publiek
River Rock Terrace 8501
Bethesda MD 20817
US
Wetenschappelijk
River Rock Terrace 8501
Bethesda MD 20817
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Volwassen man of vrouw van 18 jaar of ouder.
2. Aangetoonde bereidheid om deel te nemen aan het onderzoek zoals gedocumenteerd door een ondertekende geïnformeerde toestemming.
3. Onvruchtbare vrouwen, gedefinieerd als postmenopauzaal (>45 jaar met amenorroe gedurende ten minste 12 maanden of elke leeftijd met amenorroe gedurende tenminste 6 maanden en een concentratie van follikelstimulerend hormoon (FSH) in serum >40 IE/l tijdens de screening); of permanent gesteriliseerd (bijv. bilaterale occlusie van de eileiders, hysterectomie, bilaterale salpingectomie, ovariëctomie); of anderszins niet in staat om zwanger te worden
Of
Vruchtbare vrouwen of mannen die instemmen met het gebruik van twee zeer effectieve anticonceptiemethoden (zoals vastgesteld door de onderzoeker; één van de methoden moet een barrièremethode zijn) vanaf de screening tot het einde van de onderzoeksdeelname (Bezoek 9, Week 16/Dag 112).
4. Eerder bevestigde diagnose van RCD-II zoals gedefinieerd door de volgende criteria: coeliakie bevestigd door histologie, endoscopie of serologie; met aanhoudende en terugkerende symptomen (bijv. diarree, gewichtsverlies, buikpijn); met abnormale histologie van de dunne darm; met afwijkende intra-epitheliale lymfocytose van > 20 afwijkende intra-epitheliale lymfocyten (IEL) per 100 CD45+ cellen zoals bepaald door middel van flowcytometrie (of >50% indien bepaald door middel van immunohistochemie (IHC)); ondanks het consequent volgen van een streng GFD gedurende ten minste 6 maanden; en na uitsluiting van andere mogelijke oorzaken van symptomatische non-respons (bijv. microscopische colitis, bacteriële overgroei, lactose-intolerantie, exocriene pancreasinsufficiëntie, hyperthyreoïdie, enz.) en een intestinale histologische abnormaliteit (auto-immuun enteropathie, giardiasis, immunodeficiëntie, collagene spruw, ziekte van Whipple, enz.).
OPMERKING: Proefpersonen die behandeld zijn voor RCD-II moeten nog steeds een verhoogde hoeveelheid afwijkende IEL's hebben (>20% d.m.v. flowcytometrie of 50% d.m.v. IHC) en abnormale histologie van de dunne darm (Marsh *1) en moeten een voorgeschiedenis van symptomen hebben gehad. Op het moment van opname in het onderzoek zijn symptomen echter niet vereist voor eerder behandelde proefpersonen of proefpersonen die behandeld worden met steroïden.
5. Heeft getracht volledig trouw te zijn aan een GFD gedurende ten minste 6 opeenvolgende maanden vóór de screening. Proefpersonen moeten er ook mee instemmen om voor de duur van de onderzoeksdeelname geen wijzigingen aan te brengen in hun huidige GFD
6. Anti-weefsel-transglutaminase (IgA en IgG) tijdens de screening <2 x de diagnostische waarde voor coeliakie (zwak positief of negatief)
7. Humaan leukocytenantigeen DQ (HLA-DQ) -typering compatibel met coeliakie verstrekt of verkregen vóór de baseline-biopsie
8. Levensverwachting > 4 maanden
9. Laboratoriumwaarden:
a) Geschatte creatinineklaring (CCr) > 30 ml/min/1,73m2 met behulp van de Cockcroft-Gault-formule
b) Serumwaarden van alkaline-fosfatase (AP), alanine-transaminase (ALT/SGPT) en aspartaat-aminotransferase (AST/SGOT) minder dan 3x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN)
c) Totaal bilirubine minder dan 2,5 x ULN
d) Totaal aantal witte bloedcellen (WBC) > 300/mm3
e) Aantal bloedplaatjes > 85.000/mm3
f) INR lager dan 1,5
g) Albumine meer dan 10 g/l (d.w.z. 1 g/dl of 1,45 mol/l*
10. Proefpersonen die systemische steroïden krijgen, moeten gedurende ten minste 4 weken vóór randomisatie op een stabiele dosis zitten. De dosis mag niet hoger zijn dan 20 mg prednison, prednisolon of equivalent per dag. Orale budesonide zal worden geaccepteerd, met een maximale dosis van 9 mg per dag
11. Bereidheid en vermogen tot het opvolgen van de onderzoeksprocedures en de door het protocol voorgeschreven richtlijnen ten aanzien van gelijktijdig gebruikte medicatie
12. Bereidheid tot het terugkomen voor alle geplande follow-upbezoeken
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Diagnose van refractaire coeliakie type I (RCD-I) of enteropathie geassocieerde T-cel lymfoom (EATL, uitgesloten door middel van de standaard beeldvormingstechnieken van het klinisch centrum voor dit doel)
2. Aanwezigheid van één of meer van het volgende met betrekking tot infectie:
a) Actieve acute infectie waarvoor behandeling met systemische antibiotica, parenterale antifungale middelen of systemische antivirale middelen nodig is
b) Ernstige infectie binnen de 3 maanden vóór de screening
c) Voorgeschiedenis van tuberculose (TB)
d) Positieve interferon-gamma-afgiftetest (IGRA) tijdens de screening OF bekende recente blootstelling (binnen 6 maanden vóór de screening) aan een patiënt met actieve TB; de betreffende persoon kan in het onderzoek worden opgenomen als hij of zij afdoende is behandeld met geschikte chemoprofylaxe.
e) Recente voorgeschiedenis (binnen 3 jaar vóór de screening) van een opportunistische infectie die kenmerkend is voor immunodeficiënte patiënten (bijv. systemische candida-infectie of systemische schimmelinfectie).
3. Huidige diagnose of recente voorgeschiedenis (in de afgelopen 5 jaar) van kanker, met uitzondering van RCD-II, afdoende behandelde basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom, cervixcarcinoom in situ, of prostaatkanker in een vroeg stadium
4. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante ziekte die naar het oordeel van de onderzoeker een belemmering zou kunnen vormen voor de deelname en follow-up van de proefpersoon in het klinisch onderzoek of een onnodig risico voor de proefpersoon zou kunnen vormen, waaronder, maar niet beperkt tot:
a) cardiovasculaire ziekte [bijv. ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als tijdens het spreekuur gemeten systolische bloeddruk [BP] gelijk aan of groter dan 180 mmHg of tijdens het spreekuur gemeten diastolische BP gelijk aan of groter dan 110 mm/Hg), instabiele angina pectoris, congestief hartfalen erger dan klasse II zoals gedefinieerd door de NYHA (New York Heart Association), coronaire angioplastiek of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde atriale of ventriculaire hartritmestoornissen, klinisch significante pleurale of pericardiale effusies of ascites)
b) longziekte (bijv. ernstige chronische longziekte)
c) renale, hematologische, gastro-intestinale, endocriene (bijv. slecht te reguleren diabetes), immunologische, dermatologische, neurologische of psychiatrische ziektE
5. Voorgeschiedenis van significante immunosuppressie:
- Beenmergtransplantatie (BMT) of behandeling met cladribine minder dan 6 maanden vóór baseline. Met andere woorden, cladribine- en beenmergtransplantatienaïeve, primaire non-responders (behandelingsresistent), secundaire non-responders (terugval na respons/remissie) en onvolledige responders kunnen in het onderzoek worden opgenomen als behandeling met cladribine en/of BMT niet heeft plaatsgevonden in de 6 maanden vóór randomisatie.
- Krachtige systemische immunosuppressiva (bijv. azathioprine) in de 3 maanden vóór baseline.
6. Voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik dat een belemmering zou kunnen vormen voor het vermogen om te voldoen aan het onderzoeksprotocol
7. Voorgeschiedenis van klinisch significante overgevoeligheid voor het onderzoeksmiddel of gerelateerde geneesmiddelen of voor één of meer van de hulpstoffen
8. Positieve testresultaten voor hepatitis B (Hep B), hepatitis C (Hep C) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) -infectie op het moment van de screening
9. Vrouwen die zwanger zijn of zwanger willen worden tijdens de onderzoeksdeelnameperiode of binnen 6 maanden na toediening van de laatste dosis, of die borstvoeding geven
10. Deelname aan een ander onderzoek met een experimenteel geneesmiddel of apparaat of behandeling met een experimenteel geneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór randomisatie
11. Elke bijkomende reden die naar het oordeel van de onderzoeker een belemmering zou kunnen vormen voor een veilige onderzoeksdeelname van de proefpersoon of voor het voldoen aan de protocolvereisten.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-004063-36-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02633020 |
| CCMO | NL56033.029.15 |