Een verkennende, open-label, gerandomiseerde, 2 behandelingen, 2 periodes, 2 sequenties cross-over studie om de farmacokinetiek van twee FT218-partijen (enkelvoudige dosering toegediend in de dosis van 6 g) bij gezonde vrijwilligers te beoordelen

FT218 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden voor de behandeling
van narcolepsie. Narcolepsie is een slaapstoornis die gepaard gaat met
overmatige slaperigheid overdag. Bij sommige patiënten met narcolepsie gaat dit
gepaard met plotselinge spierverslappingen (kataplexie), meestal naar
aanleiding van heftige emoties. FT218 is een nieuwe formulering van het middel
natriumoxybaat/GHB, een stof met een kalmerende of verdovende werking bij
mensen.

Natriumoxybaat is een geregistreerd geneesmiddel onder de naam Xyrem®. Xyrem®
is een drankje dat rond bedtijd ingenomen moet worden en vervolgens 2.5 tot 4
uur daarna nog een keer. Dit doseringsschema wordt beschouwd als lastig voor de
patiënten omdat zij midden in de nacht wakker moeten worden om de tweede dosis
in te nemen. FT218 bevat hetzelfde werkzame bestanddeel (natriumoxybaat) als
Xyrem®, maar in een speciale formulering waardoor het werkzame bestanddeel
langzamer en gedurende een langere tijd vrij komt. Hierdoor hoeft FT218 slechts
één keer rond bedtijd ingenomen te worden. FT218 bevindt zich in de
ontwikkelingsfase en is niet geregistreerd als geneesmiddel, maar het is wel
eerder aan mensen toegediend.

FT218 bestaat uit het werkzame bestanddeel natriumoxybaat ingekapseld in kleine
deeltjes die bestaan uit natuurlijk voorkomende bestanddelen (polymeren). De
sponsor heeft uitgebreid onderzoek verricht om aan te tonen dat deze deeltjes
volledig worden afgebroken door het lichaam en dat de bestanddelen niet
schadelijk zijn. Deze deeltjes zijn al eerder aan mensen toegediend en bleken
veilig te zijn.

FT218 is een nieuwe formulering van het middel natriumoxybaat (ook wel bekend
als het natriumzout van gamma-hydroxyboterzuur [GHB]), een geregistreerd
geneesmiddel onder de naam Xyrem® voor de behandeling van narcolepsie. FT218 is
al eerder aan mensen toegediend.

Het doel van het onderzoek is te onderzoeken hoe snel en in hoeverre 2
verschillende productiepartijen (batches) van FT218 (Batch A en Batch B) in het
lichaam worden opgenomen en uitgescheiden. Ook zal worden onderzocht hoe veilig
FT218 is en hoe goed het wordt verdragen (d.w.z. mogelijke bijwerkingen).
Tevens wordt naar het effect van FT218 op slaap efficiëntie en kwaliteit
gekeken. De vrijwilliger zal beide batches van FT218 elk één keer toegediend
krijgen. Daarvoor verblijft de vrijwilliger 2 keer in het onderzoekscentrum.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 2 periodes waarin de vrijwilliger in het
onderzoekscentrum op de locatie van het Martiniziekenhuis in Groningen zult
verblijven. Elke periode duurt 3 dagen (2 nachten). De onderbreking tussen de 2
periodes is tenminste 3 dagen.

Dag 1 van elke periode is de dag waarop het onderzoeksmiddel FT218 wordt
toegediend. Voor beide periodes wordt de vrijwilliger om 14:00 uur in de middag
voorafgaand aan de dag van toediening (dus op Dag -1) in het onderzoekscentrum
verwacht. Bij binnenkomst mag de vrijwilliger tenminste 4 uur niets gegeten en
gedronken hebben (behalve water). Hij/zij verlaat het onderzoekscentrum in de
middag van Dag 2.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger tweemaal 6 gram (g) FT218
toegediend (eenmaal van Batch A en eenmaal van Batch B). De volgorde waarin de
vrijwilliger beide batches krijgt zal door het lot bepaald worden.

De toediening van het onderzoeksmiddel vindt plaats in de avond (rond 22:00
uur), 2 uur na het eten van een gestandaardiseerd diner, als een drankje (een
suspensie) van 50 milliliter (ml). Na de toediening van het onderzoeksmiddel
zal het doseringsflesje eenmaal worden nagespoeld met 20 ml water, dat de
vrijwilliger ook dient op te drinken. Na inname van het onderzoeksmiddel zal de
mond geïnspecteerd worden door één van de onderzoekers.

In onderstaande tabel staan de geplande doseringen. Indien de bijwerkingen naar
het oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar zijn, zal het onderzoek worden
stopgezet.

Periode Dag Behandeling Dosis Hoe vaak
1 1 Drankje met FT218 Batch A of Batch B 6 gram 1 keer
2 1 Drankje met FT218 Batch B of Batch A 6 gram 1 keer

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger tweemaal 6 gram (g) FT218 toegediend (eenmaal van Batch A en eenmaal van Batch B). De volgorde waarin de vrijwilliger beide batches krijgt zal door het lot bepaald worden. De toediening van het onderzoeksmiddel vindt plaats in de avond (rond 22:00 uur), 2 uur na het eten van een gestandaardiseerd diner, als een drankje (een suspensie) van 50 milliliter (ml). Na de toediening van het onderzoeksmiddel zal het doseringsflesje eenmaal worden nagespoeld met 20 ml water, dat de vrijwilliger ook dient op te drinken. Na inname van het onderzoeksmiddel zal de mond geïnspecteerd worden door één van de onderzoekers.

Het actieve bestanddeel van FT218 (natriumoxybaat) is het zelfde als dat in
Xyrem®, een geregistreerd geneesmiddel. Er wordt verwacht dat de risico*s van
FT218 gelijk zijn aan die van Xyrem®.

FT218 is inmiddels in meerdere studies toegediend aan mensen. De volgende
bijwerkingen zijn het vaakst waargenomen: buikpijn, misselijkheid, duizeligheid
en hoofdpijn. Zelden voorkomende maar belangrijke effecten om te noemen zijn
braken en een onderdrukking van de ademhaling. Vanwege dit laatste zal de
vrijwilliger intensief in de gaten gehouden worden gedurende de eerste 6 uur na
toediening van het onderzoeksmiddel.

Zoals met het innemen van ieder geneesmiddel is er een risico op een
allergische reactie. Enkele symptomen van een allergische reactie zijn:
uitslag, moeite met ademhalen, en een piepende ademhaling, een plotselinge
daling van de bloeddruk, een verhoogde hartslag, zweten, en zwelling rond de
mond, keel of ogen. Tijdens het verblijf in het onderzoekscentrum wordt de
vrijwilliger voortdurend gecontroleerd op het optreden van aanwijzingen voor
een allergische reactie.

Het onderzoeksmiddel kan ook bijwerkingen hebben die nog onbekend zijn. Als er
nieuwe informatie beschikbaar komt, wordt de vrijwilliger geïnformeerd over
wijzigingen in de uitvoering van het onderzoek en over nieuwe risico*s die de
vrijwilliger kan lopen en die van invloed kunnen zijn op de toestemming om deel
te nemen aan het onderzoek.

In een eerder onderzoek is FT218 in eenmalige doseringen van 4,5 gram, 6 gram
en 7,5 gram onderzocht in 40 gezonde vrijwilligers. In dit onderzoek werd ook
Xyrem® toegediend, evenals het huidige FT218 drankje en andere FT218 drankjes
met een iets andere samenstelling dan het drankje dat in het huidige onderzoek
wordt gegeven. Alle geteste FT218 drankjes werden goed verdragen. Bijwerkingen
die na FT218 toediening werden gezien, waren vergelijkbaar met die na Xyrem®
toediening. De bijwerkingen die gerapporteerd werden in dit eerdere onderzoek
waren buikpijn, misselijkheid, verstopte neus, duizeligheid, pijn in de
gewrichten en keelpijn. Deze bijwerkingen waren mild of matig in intensiteit en
herstelden snel zonder dat er lange-termijn effecten gezien werden.

In een ander onderzoek met FT218 werden eenmalige doseringen van 4,5 gram, 7,5
gram en 9 gram FT218 onderzocht in 20 gezonde vrijwilligers. In dit onderzoek
werden de doseringen van 4,5 gram en 7,5 gram goed verdragen en de
gerapporteerde bijwerkingen waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die in het
eerdere onderzoek gezien waren. Na toediening van de hoogste dosering van 9
gram (1.5 keer zo hoog als in het huidige onderzoek gegeven zal worden) werden
aanzienlijke bijwerkingen gerapporteerd in 2 van de 12 vrijwilligers die deze
dosering toegediend hadden gekregen. Een ernstige, maar voorbijgaande
bijwerking trad op bij 1 van de 12 vrijwilligers. Deze vrijwilliger had een
diepe sedatie (sterk verlaagde staat van bewustzijn) en gaf daarnaast over,
waardoor opname in het ziekenhuis nodig was. Na opname in het ziekenhuis
herstelde de vrijwilliger volledig binnen enkele uren. Een tweede vrijwilliger
had ook een diepe sedatie, maar kon gewekt worden door middel van stimulatie
zodra het personeel van het onderzoekscentrum de bijwerking opmerkte. Beide
vrijwilligers herstelden volledig zonder blijvende gevolgen.

In een derde onderzoek kregen 22 gezonde vrijwilligers 2 doses van 4,5 gram
FT218 zonder enig veiligheidsrisico. De 3 meest recente onderzoeken, met daarin
68 gezonde vrijwilligers die 2 doseringen van 6,0 gram FT218 (of
Xyrem®) toegediend kregen, leverden ook geen nieuwe veiligheidsinformatie op.

Hieronder volgt een lijst met de bekende mogelijke bijwerkingen van
natriumoxybaat:

De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid, misselijkheid en
hoofdpijn, die allen in 10% tot 20% van de patiënten voorkomen.
Minder vaak voorkomende bijwerkingen (in 1% tot 10% van de patiënten) zijn
nasopharyngitis (verkoudheid), sinusitis (bijholte-/voorhoofdsholteontsteking),
anorexia, verminderde eetlust, depressie, kataplexie (spierzwakte), angst
(zorgen maken), abnormale dromen, verwardheid, desoriëntatie (gebrek aan gevoel
voor richting of positie), nachtmerries, slaapwandelen, slaapstoornis,
slapeloosheid, slapeloosheid midden in de nacht, zenuwachtigheid,
slaapverlamming (niet kunnen bewegen tijdens het in slaap vallen of bij het
wakker worden), slaperigheid, tremor (zeer snelle samentrekkingen van een
spier), balansstoornis, aandachtstoornis (niet kunnen concentreren),
hypo-esthesie (verminderde gevoeligheid, vooral van de tastzin), paresthesie
(tintelend en prikkelend gevoel), sedatie (verlaagde staat van bewustzijn),
dysgeusie (abnormale smaak in de mond), wazig zien, vertigo (gevoel van
ronddraaien), hartkloppingen (versnelde of onregelmatige hartslag), hypertensie
(hoge bloeddruk), kortademigheid, snurken, verstopte neus, overgeven, diarree,
pijn in de bovenbuik, hyperhidrosis (overmatig zweten), uitslag, artralgie
(gewrichtspijn), spierkrampen, rugpijn, enuresis nocturna (bedplassen), urine
incontinentie, asthenie (gebrek aan energie), vermoeidheid, dronken gevoel,
perifeer oedeem (zwelling door vocht vasthouden), verhoogde bloeddruk,
gewichtsafname, en risico om te vallen.

Zeldzame bijwerkingen (in 0.1% tot 1% van de patiënten) zijn overgevoeligheid,
zelfmoordpoging, psychose (contact met de werkelijkheid kwijt zijn),
hallucinatie (dingen zien of horen die er niet zien), abnormale gedachten,
agitatie (rusteloosheid), inslaapproblemen, myoclonus (plotselinge
samentrekking van de spieren), amnesie (geheugenverlies), rusteloze benen
syndroom, en ontlastingsincontinentie.

Bijwerkingen waarvan niet bekend is hoe vaak ze voorkomen zijn uitdroging,
gedachten aan zelfmoord, euforische stemming, convulsie (stuiptrekking;
abnormale, onvrijwillige samentrekking van de spieren), ademhalingsdepressie
(verminderde neiging om adem te halen), slaapapneu (korte perioden waarin niet
geademd of heel oppervlakkig geademd wordt tijdens de slaap), droge mond,
urticaria (netelroos ofwel galbulten) en angio-oedeem (zwelling).

De meest ernstige (maar zeldzame) bijwerkingen zijn zelfmoordpoging, psychose
(dingen zien of horen die er niet zijn), ademhalingsdepressie (verminderde
neiging om adem te halen) en convulsie (stuiptrekking; abnormale, onvrijwillige
samentrekking van de spieren).

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie