Behandeling van congenitale vasculaire malformaties met Sirolimus: verbetering van Kwaliteit van Leven

Congenitale vasculaire malformaties zijn zeldzaam met een incidentie van 1.5%
in de gehele bevolking. Recent zijn de expertise centra voor zeldzame ziekten
gedefinieerd zo ook voor de congenitale vasculaire malformatie. Het centrum
voor Hemangiomen en Congenitale Vaatmalformaties Nijmegen (HECOVAN) is
officieel erkend als expertisecentrum voor congenitale vasculaire malformaties
en ziet de meest ernstige vormen. Dit zijn vooral patiënten met een veneuze,
lymfatische of veneus-lymfatische malformatie als ook patiënten met hemangiomen
of arterioveneuze malformaties. De behandeling van deze zeldzame malformaties
bestaat naast conservatieve behandeling voornamelijk uit embolisatie of
chirurgie. Helaas houdt een groot deel van deze patiënten extreme pijn- en
stuwingsklachten met significante morbiditeit en een
onmogelijkheid om normaal te kunnen functioneren. Pijnmedicatie kan de klachten
van de patiënten vaak niet wegnemen. Op basis van de literatuur zijn er sterke
aanwijzingen dat Sirolimus een gunstig effect heeft op de klachten ten gevolge
van de vaatmalformatie. Sirolimus is een geneesmiddel dat normaal gesproken
wordt voorgeschreven aan patiënten met een niertransplantatie en ook voor die
indicatie is geregistreerd. Uit recent onderzoek is gebleken dat Sirolimus niet
alleen het immuunsysteem beïnvloedt maar ook van invloed is op de (vorming van)
vaten. De werking van Sirolimus berust op de remming van het kinase mTOR. Bij
patiënten met een vaatmalformatie worden genetische veranderingen gezien (bv
PI3CK mutatie) die lijden tot een verhoogde activiteit van het mTOR. Hierdoor
ontstaat naar alle waarschijnlijkheid de vaatmalformatie en de groei hiervan.
Tegelijkertijd wordt aangenomen dat deze verhoogde activiteit van het mTOR
bijdraagt aan de ontstane pijnklachten en stuwing in de vaatmalformatie
alhoewel de precieze pathofysiologie hiervan nog niet bekend is. Wel is bekend
op basis van case reports en een fase II trial die gedaan is in Cincinnati
(USA) dat Sirolimus in staat is om het mTOR te remmen en hierdoor de
pijnklachten van de patiënten significant gereduceerd worden of zelfs totaal
verdwijnen. Ook wordt bij een deel van de patiënten een afname van de
vaatmalformatie gezien tijdens de behandeling met Sirolimus. Onze eigen
ervaring waarbij we 12 patiënten hebben behandeld met Sirolimus, die geen
andere behandelopties hadden, zijn ook zeer positief (10 van de 12 patiënten
pijnvrij). Reden om het middels een goed opgezette open label, fase III trial,
het effect van Sirolimus op de pijnklachten van patiënten met een
vaatmalformatie verder te bestuderen. Aangezien het hier om een zeldzame
aandoening gaat is de verwachting dat er 75 patiënten vanuit Nederland
geïncludeerd kunnen worden. De studie is zo ontworpen dat alle patiënten voor
de duur van zes maanden behandeld zullen gaan worden met Sirolimus. Tijdens de
studie zullen pijnscores worden bijgehouden volgens een gestandaardiseerd
systeem als ook de nodige veiligheidscontroles (laboratoriumonderzoek en
lichamelijk onderzoek) gedaan worden. Zowel voor start van de studieperiode als
na zes maanden zal er een evaluatie plaats vinden middels kwaliteit van leven
vragenlijsten als ook middels een MRI van de vaatmalformtie.

Het effect van Sirolimus evalueren op de pijn op de locatie van de
vaatmalformatie in de patiënt en het effect van een eventuele afname van pijn
op de kwaliteit van leven van de patiënt

Aangezien het hier om een zeldzame aandoening gaat is de verwachting dat er 75
patiënten vanuit Nederland geïncludeerd kunnen worden. De studie is zo
ontworpen dat alle patiënten voor de duur van zes maanden behandeld zullen gaan
worden met Sirolimus. Tijdens de studie zullen pijnscores worden bijgehouden
volgens een gestandaardiseerd systeem als ook de nodige veiligheidscontroles
(laboratoriumonderzoek en lichamelijk onderzoek) gedaan worden. Zowel voor
start van de studieperiode als na zes maanden zal er een evaluatie plaats
vinden middels kwaliteit van leven vragenlijsten als ook middels een MRI van de
vaatmalformatie.

Na zes maanden zal een periode zijn waarin gekeken worden of de klachten weer
terugkeren. Het is onbekend of en in welke patiënten de klachten weer terug
zullen keren. Bij de patiënten waarbij pijnklachten terugkeren zal er een
nieuwe behandelperiode van 12 maanden met Sirolimus starten (rechallenge).
Hierna zal Sirolimus opnieuw worden gestaakt. Afhankelijk van de effectiviteit
van het middel Sirolimus zal vervolgens een indiening tot registratie voor
vergoeding worden ingediend bij Zorginstituut Nederland.

De interventie is een behandeling met Sirolimus

Het middel Sirolimus is uitgebreid bekend bij de behandeling van patiënten met
niertransplantaties. Hierdoor is het bijwerkingsprofiel van Sirolimus redelijk
bekend alhoewel Sirolimus bij niertransplantatie patiënten altijd in combinatie
met andere middelen wordt gegeven, zoals bijvoorbeeld ciclosporine en
corticosteroïden. Aangezien deze middelen via een zelfde farmacologische
pathway worden omgezet kan je verwachten dat dit van invloed is op het risico
van bijwerkingen. Aangezien bij de patiënten met de vaatmalformaties het
voornamelijk als single agent wordt toegediend (eventuele pijnmedicatie
behoudens paracetamol wordt gestopt voor aanvang studie om het effect van
Sirolimus adequaat te kunnen beoordelen op de pijn) waardoor de verwachting is
dat het risico op bijwerkingen veel lager is. Bij de 12 patiënten die reeds
behandeld zijn in ons centrum werd in 1/3 deel van de patiënten gezien dat er
afteuze lesies ontstonden in de mond, 1 patiënt had passagere
leverfunctiestoornissen, 1 patiënt had een passagere hypertriglyceremie en 1
patient had bij een hogere sirolimus spiegel een hypofosfatemie. Na verlagen
van de Sirolimus is deze bijwerking niet meer opgetreden. Ons inziens allemaal
bijwerkingen die horen bij een laag risico profiel.

Betreffende de belasting van de patiënt bestaat die er met name uit dat de
patiënt bij deelname aan de studie in Nijmegen moet komen voor de controles 1x
per maand, maar in de eerste maand vaker in kader het adequaat instellen op
Sirolimus en het evalueren van het effect van Sirolimus op mineralen, glycose,
triglyceriden, nierfunctie en leverfunctie (bloedafname). Alhoewel dit een
zware belasting is met name voor die patiënten die van verder weg komen, is er
geen verhoogd risico hieraan verbonden. Verder zal de patiënt voor start van de
studie als ook na zes maanden een MRI van de vaatmalformatie krijgen om het
effect van Sirolimus te beoordelen op de grootte van de vaatmalformatie. Voor
kinderen die deelnemen aan de studie zal een voorbereiding plaatsvinden door de
pedagogisch medewerkers zodat de MRI zo min mogelijk belastend is.
Tot slot worden er vragenlijsten ingevuld ten aanzien van kwaliteit van leven
zowel voor kinderen en ouders als voor de volwassen deelnemers. Het betreft
hier een tijdsbelasting waarbij gestandaardiseerde vragenlijsten worden
gebruikt. Een deel van de patiënten is al bekend bij de medisch psycholoog en
heeft deze vragenlijsten al eens ingevuld. Afhankelijk van hoelang dit geleden
is, zullen deze vragenlijsten opnieuw worden ingevuld.

Concluderend: de inschatting is dat de belasting die deze studie met zich mee
brengt acceptabel is met een minimaal risico (met name eventuele bijwerkingen
van Sirolimus)