Het doel van dit onderzoek is beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van VX-445 in drievoudige combinatie (DC) met TEZ/IVA bij proefpersonen met CF die heterozygoot zijn voor F508del (F) en een tweede CFTR-allel met een minimale functie (MF)-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Luchtwegaandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt:
Absolute verandering in percentage voorspeld geforceerd uitademingsvolume in 1
seconde (ppFEV1) tot en met week 24 ten opzichte van de uitgangswaarde.
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijke secundaire eindpunten
* Absolute verandering van ppFEV1 tot Week 4 ten opzichte van de uitgangswaarde
* Aantal pulmonale exacerbaties (PEx) tot en met week 24
* Absolute verandering van zweetchloride (SwCl) tot en met week 24 ten opzichte
van de uitgangswaarde
* Absolute verandering van de ademhalingsdomeinscore van de aangepaste
vragenlijst voor CF (CFQ-R) tot en met week 24 ten opzichte van de
uitgangswaarde.
* Absolute verandering van body mass index (BMI) in week 24 ten opzichte van de
uitgangswaarde
* Absolute verandering in SwCl in week 4 ten opzichte van de uitgangswaarde
* Absolute verandering van de ademhalingsdomeinscore van de CFQ-R in week 4 ten
opzichte van de uitgangswaarde
Andere secundaire eindpunten
* Tijdsduur tot eerste PEx tot en met week 24
* Absolute verandering van de BMI-z-score in week 24 ten opzichte van de
uitgangswaarde
* Absolute verandering van lichaamsgewicht in week 24 ten opzichte van de
uitgangswaarde
* Veiligheids- en verdraagbaarheidsbeoordelingen op basis van bijwerkingen
(AE*s), klinische laboratoriumwaarden, ECG*s, vitale parameters en
pulsoximetrie
* FK-parameters van VX-445, TEZ, M1-TEZ en IVA
Achtergrond van het onderzoek
Cystische fibrose (CF) is een autosomaal recessieve chronische ziekte met
ernstige morbiditeit en frequente vroegtijdige sterfte. Er is momenteel geen
genezing. CF treft ongeveer 70.000 mensen wereldwijd (ongeveer 30.000 in de VS
en 39.000 in de EU).
Op basis van de prevalentie ervan kwalificeert CF zich als een weesziekte.
CF wordt veroorzaakt door een afgenomen hoeveelheid en/of functie van het
cystische fibrose transmembraangeleidingsregulator (CFTR) eiwit als gevolg van
mutaties in het CFTR-gen. Het CFTR-eiwit is een epitheliaal chloridekanaal dat
helpt bij de regulatie van de zout- en waterabsorptie en secretie en de
pH-balans in zweetklieren en meerdere organen, zoals de longen, alvleesklier en
andere gastro-intestinale organen. Ondanks de vooruitgang in de behandeling van
CF met antibiotica en mucolytica, is de voorspelde mediane leeftijd van
overleving voor een persoon met CF ongeveer 40 jaar. Progressief verlies van
longfunctie is de belangrijkste doodsoorzaak. Meer effectieve behandelingen
zijn nodig voor CF.
De meest voorkomende ziekte veroorzakende CFTR-mutatie, F508del, is goed voor
70% van de geïdentificeerde allelen bij mensen met CF, en ongeveer 40% van de
mensen met CF zijn homozygoot voor F508del (F/F).
Op basis van het begrip van de moleculaire defecten veroorzaakt door
CFTR-mutaties, zijn er 2 complementaire benaderingen ontwikkeld om de afgenomen
hoeveelheid en/of functie van CFTR aan te pakken om het chloridetransport bij
patiënten met CF te verbeteren. Correctoren vergemakkelijken de cellulaire
verwerking en het transport om de hoeveelheid functionele CFTR op het
celoppervlak te vergroten. Potentiatoren verhogen de
kanaal-open-waarschijnlijkheid van het CFTR-eiwit dat aan het celoppervlak
wordt afgeleverd om ionentransport te verbeteren. Afhankelijk van de
hoeveelheid resterende CFTR-kanaalactiviteit in het membraan en de
pathofysiologie van die activiteit (die het CFTR-genotype van de patiënt en
mogelijk andere factoren weerspiegelt), kunnen beide benaderingen nodig zijn.
De therapeutische activiteit van CFTR-correctoren en -potentiatoren is
vastgesteld met producten die zijn ontwikkeld door Vertex en goedgekeurd voor
de behandeling van CF: ivacaftor (IVA) monotherapie (Kalydeco®), en lumacaftor
(LUM) in combinatie met IVA (Orkambi®). Kalydeco®) en Orkambi®) zijn
goedgekeurd voor de behandeling van CF bij patiënten met bepaalde
CFTR-genotypes. Een tweede corrector/potentiator-combinatie, tezacaftor
(TEZ)/IVA (Symdeko®) is nu goedgekeurd in de VS. Een MAA is ingediend en wordt
momenteel beoordeeld.
VX-445 is een volgende generatie CFTR-corrector die wordt ontwikkeld voor
toediening in drievoudige combinatie (DC) met TEZ/IVA voor de behandeling van
CF.
Doel van het onderzoek
Het doel van dit onderzoek is beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van
VX-445 in drievoudige combinatie (DC) met TEZ/IVA bij proefpersonen met CF die
heterozygoot zijn voor F508del (F) en een tweede CFTR-allel met een minimale
functie (MF)-mutatie die niet reageert op TEZ, IVA of TEZ/IVA. Patiënten met
dit genotype (F/MF) hebben meestal een ernstige ziekte en geen goedgekeurde
CFTR-modulator-therapie; in eerdere onderzoeken met TEZ/IVA en lumacaftor
(LUM)/IVA werd voor deze patiëntpopulatie geen werkzaamheid aangetoond. Vanwege
deze grote onvervulde behoefte wordt VX-445 ontwikkeld in DC met TEZ/IVA voor
F/MF-proefpersonen. Het potentieel voor voordeel bij deze patiënten wordt
ondersteund door in-vitro-gegevens en klinische gegevens bij
F/MF-proefpersonen; daarnaast is de DC VX 445/TEZ/IVA over het algemeen veilig
en wordt goed verdragen (zie brochure van de onderzoeker VX-445, v3.0 d.d. 20
april 2018).
Primaire doelstelling:
Evalueren van de werkzaamheid van VX-445 in drievoudige combinatie (TC) met
tezacaftor (TEZ) en ivacaftor (IVA) bij proefpersonen met cystische fibrose
(CF) die heterozygoot zijn voor F508del en een minimale functiemutatie (F/MF)
Secundaire doelstellingen:
* Evalueren van de veiligheid van VX-445 in TC met TEZ en IVA
* Evalueren van de farmacodynamiek (FD) van VX-445 in TC met TEZ en IVA
* Evalueren van de farmacokinetiek (FK) van VX-445, TEZ en IVA, in TC
toegediend
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, fase
3-onderzoek met parallelgroepen in meerdere centra.
Er zullen ongeveer 360 proefpersonen worden gerandomiseerd (1:1) naar de
TC-groep of de drievoudige placebogroep. Randomisatie zal worden
gestratificeerd aan de hand van ppFEV1, bepaald tijdens de screeningperiode
(<70 versus *70), leeftijd ten tijde van het screeningbezoek (<18 versus *18
jaar) en geslacht (man versus vrouw).
Het gehele onderzoek duurt ongeveer 32 weken: 4 weken voor de screeningperiode,
24 weken voor de behandelingsperiode en 4 weken voor de opvolgingsperiode voor
veiligheid.
Screeningsbeoordelingen kunnen één keer worden herhaald om geschiktheid voor
het onderzoek vast te stellen.
De behandelingsperiode zal gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd
zijn. Deze zal ongeveer 24 weken duren (dag 1 tot en met week 24).
Proefpersonen die de behandeling vroegtijdig stopzetten, zullen van het moment
van stopzetting van behandeling tot en met het laatste geplande
onderzoeksbezoek in het onderzoek blijven en de beoordelingen voor alle
onderzoeksbezoeken ondergaan.
Het opvolgingsbezoek voor veiligheid vindt ongeveer 28 dagen na de laatste
dosis onderzoeksgeneesmiddel plaats voor proefpersonen die het toedienen van
het onderzoeksgeneesmiddel voltooien en voor proefpersonen die vroegtijdig
stoppen met het toedienen van het onderzoeksgeneesmiddel.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Onderzoeksmiddel verwijst naar VX-445/TEZ/IVA, IVA en de overeenstemmende placebo>s. Actieve onderzoeksmiddelen zullen oraal worden toegediend als 2 filmomhulde tabletten in vaste dosiscombinatie (FDC) (VX-445/TEZ/IVA) in de ochtend en 1 filmomhuld IVA-tablet in de avond. Actief bestanddeel: VX-445, TEZ (tezacaftor; VX-661) en IVA (ivacaftor; VX-770) Activiteit: CFTR-corrector, CFTR-corrector en CFTR-potentiator (verhoogde afgifte van Cl>) Sterkte: 100 mg VX-445/50 mg TEZ/75 mg IVA, tabletten in FDC Actief bestanddeel: IVA (ivacaftor; VX-770) Activiteit: CFTR-potentiator (verhoogde afgifte van Cl>) Sterkte: 150 mg tablet
Inschatting van belasting en risico
Risico's in verband met VX-445:
Alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken; de mate waarin dit gebeurt
varieert. De drievoudige VX-445/TEZ/IVA-combinatie werd eerder toegediend aan
proefpersonen met cystische fibrose. De meest voorkomende klachten waren hoest
en een toename in sputum; sommige proefpersonen hadden huiduitslag. In een
onderzoek bij gezonde vrouwen was de kans op huiduitslag hoger (ongeveer 4 op
de 15) bij de vrouwen die anticonceptiepillen gebruikten samen met
VX-445/TEZ/IVA. De uitslag was niet ernstig en verdween nadat de behandeling
was afgerond of stopgezet.
VX-445 is onderzocht bij dieren. VX-445 werd over het algemeen goed verdragen
bij toediening aan honden en ratten gedurende 28 dagen. Bijwerkingen in sommige
dieren waren onder meer afname van lichaamsgewicht, afname van bloeddruk,
schade aan het maagslijmvlies, afname van het aantal jonge rode bloedcellen wat
bloedarmoede kan veroorzaken, schade aan de testikels en het sperma, schade aan
de eierstokken en ovariële follikels. Al deze bijwerkingen werden alleen
geobserveerd bij geneesmiddelniveaus die veel hoger (2 keer of hoger) waren dan
verwacht in het huidige onderzoek.
De bijwerkingen in verband met alleen IVA of de combinatie van TEZ/IVA staan
hieronder vermeld:
Tot op heden hebben meer dan 2000 deelnemers ten minste 1 dosis van alleen IVA
of een combinatie van TEZ/IVA gekregen.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zich bij * 10% voordeden waren onder
meer:
* hoofdpijn
* keelpijn
* infectie van de bovenste luchtwegen
* neusverstopping
* buikpijn
* verkoudheid
* diarree
* uitslag
Vaak voorkomende bijwerkingen die zich bij *1 tot <10% voordeden waren onder
meer:
* duizeligheid
* misselijkheid
* bacteriën in sputum
* sinuscongestie
* loopneus
* rode keel
Hoge leverenzymen (aangeduid als ALT of AST) in het bloed zijn waargenomen bij
sommige deelnemers die werden behandeld met IVA of met de TEZ/IVA-combinatie.
De zeer hoge niveaus in deze testen kunnen leiden tot het stoppen van het
onderzoeksgeneesmiddel, en deze abnormale bloedtesten kunnen beter worden nadat
met het onderzoeksgeneesmiddel is gestopt. In een aantal ernstige gevallen
kunnen sterk verhoogde leverenzymen voorkomen als een teken van
leverbeschadiging en deze kan permanent worden en zelfs levensbedreigend zijn.
Behalve veranderingen in laboratoriumtesten zijn de symptomen van
leverbeschadiging niet specifiek en kunnen verminderde eetlust, maagklachten,
vermoeidheid, pijn in de rechterbovenbuik, braken, donkere urine en/of geel
worden van de ogen of huid omvatten.
Abnormaliteit van de ooglens (cataract) is waargenomen bij sommige kinderen en
adolescenten die werden behandeld met IVA of de TEZ/IVA-combinatie. Een verband
tussen IVA of de TEZ/IVA-combinatie en cataracten is onzeker, maar kan niet
worden uitgesloten. Bij kinderen of adolescenten kan de
onderzoeksarts,voorafgaand aan en tijdens de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel, oogonderzoeken uitvoeren.
Het onderzoeksgeneesmiddel kan een zeer kleine hoeveelheid lactose bevatten,
een suiker dat in zuivelproducten wordt aangetroffen. De hoeveelheid lactose in
een enkele pil is ongeveer hetzelfde als de hoeveelheid in één theelepel melk.
Het is onwaarschijnlijk dat deze hoeveelheid lactose symptomen veroorzaakt bij
mensen die lactose-intolerantie hebben.
Risico's van geneesmiddelinteractie (geneesmiddelen die met of tegen elkaar
werken):
Vrijwel alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Velen daarvan zijn
mild, maar sommige kunnen levensbedreigend worden als deze niet worden
behandeld. De combinatie van het onderzoeksgeneesmiddel en andere medicijnen,
voedingssupplementen, natuurlijke remedies en vitamines kan schadelijk zijn.
Onbekende risico's:
Er kunnen bijwerkingen voorkomen die nog niet bekend zijn.
Risico's van de onderzoeksprocedures:
Afnemen van bloedmonsters: mogelijkheid op een blauwe plek of pijn bij het
afnemen van de bloedmonsters. Sommige mensen worden duizelig of vallen flauw
van een bloedafname. Risico op een infectie (zelden), of een bloeding, roodheid
of een blauwe plek op de prikplaats van de naald.
Ecg: De plakstrips die voor deze test worden gebruikt, kunnen huidirritatie
veroorzaken. Het verwijderen van de plakkers veroorzaakt hetzelfde ongemak als
het verwijderen van een pleister.
Spirometrie: tijdens of na de test de mogelijkheid om behoefte voelen om te
hoesten of de mogelijkheid op kortademigheid.
Zweetchloridetest: De zweettest kan tintelingen veroorzaken op de huid waar de
plakstrips worden geplaatst. In sommige gevallen kunnen blaarachtige bultjes
ontstaan die binnen 2-3 uur verdwijnen. Er is een kleine kans op lichte
verbranding van de huid. Dit gebeurt bij minder dan 1 op 50.000 mensen. Wanneer
dit gebeurt, is het gewoonlijk licht en wordt het binnen een tot twee weken
beter met weinig of geen littekens.
Publiek
Van Swietenlaan 6
Utrecht 9728NZ
NL
Wetenschappelijk
Van Swietenlaan 6
Utrecht 9728NZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Proefpersoon (of zijn of haar wettelijk benoemde en bevoegde vertegenwoordiger) zal een informatie- en toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen en dateren en, waar van toepassing, een instemmingsformulier.
2. Bereid en in staat zich te houden aan de geplande bezoeken, het behandelingsplan, beperkingen van het onderzoek, richtlijnen voor anticonceptie en andere onderzoeksprocedures.
3. Leeftijd 12 jaar of ouder op de datum van de geïnformeerde toestemming.
4. Bevestigde diagnose van CF zoals vastgesteld door de onderzoeksarts.
5. Heterozygoot voor de F508del- en een MF-mutatie (F/MF-genotypen, zie bijlage A voor in aanmerking komende MF-mutaties). Als de screeningsresultaten voor het CFTR-genotype niet zijn ontvangen vóór de randomisatie, kan een eerder laboratoriumverslag van het CFTR-genotype worden gebruikt om geschiktheid vast te stellen. Proefpersonen die zijn gerandomiseerd en waarvan het genotype bij de screening de geschiktheid voor het onderzoek niet bevestigt, moeten stoppen met het onderzoek (rubriek 9.9).
6. Geforceerd ademhalingsvolume in 1 seconde (forced expiratory volume in 1 second, FEV1) *40% en *90% van het voorspelde gemiddelde voor leeftijd, geslacht en lengte (vergelijkingen van het Global Lung Function Initiative ,GLI) bij het screeningsbezoek. Spirometriemetingen moeten voldoen aan de criteria van de American Thoracic Society/European Respiratory Society voor aanvaardbaarheid en herhaalbaarheid.
7. Stabiele CF-ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeksarts.
8. Bereid om op een stabiel CF-behandelingsregime te blijven (zoals gedefinieerd in rubriek 9.5) tot en met het einde van de deelname aan het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorgeschiedenis van een ziekte of een klinische aandoening die, naar de mening van de onderzoeksarts, de resultaten van het onderzoek kunnen beïnvloeden of een extra risico kunnen vormen bij het toedienen van onderzoeksmiddel(en) aan de proefpersoon. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, het volgende:
* Klinisch significante cirrose met of zonder portale hypertensie
* Orgaan transplantatie of hematologische transplantatie.
* Alcohol- of drugsmisbruik in het voorgaande jaar, waaronder, maar niet beperkt tot, cannabis, cocaïne en opiaten, naar het oordeel van de onderzoeksarts.
* Kanker, behalve plaveiselcelcarcinoom huidkanker, basaal cel carcinoom huidkanker en stadium 0 cervixcarcinoom in situ (alle 3 zonder recidief in de voorgaande 5 jaar)
2. Elk van de volgende afwijkende laboratoriumwaarden bij de screening:
* Hemoglobine <10 g/dl
* Totaal bilirubine *2 × ULN
* Aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT), gammaglutamyltransferase (GGT), of alkalinefosfatase (ALP) *3 × ULN
* Afwijkende nierfunctie, gedefinieerd als glomerulaire filtratiesnelheid *50 ml/min/1,73 m2 (berekend met behulp van de formule van de Modification of Diet in Renal Disease Studie (11en12) bij proefpersonen *18 jaar oud en *45 ml/min/1,73 m2 (berekend met behulp van de formule van Counahan-Barratt (13) bij proefpersonen van 12 tot en met 17 jaar oud.
3. Een acute infectie van de bovenste of onderste luchtwegen, PEx, of veranderingen in de behandeling (waaronder antibiotica) voor sinopulmonale ziekte binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1).
4. Longinfectie met organismen geassocieerd met een snellere afname van de longstatus (waaronder, maar niet beperkt tot, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa en Mycobacterium abscessus). Bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van een positieve kweek zal de onderzoeksarts de volgende criteria toepassen om vast te stellen of de proefpersoon vrij is van infectie met dergelijke organismen:
* De proefpersoon heeft geen kweek van de ademhalingswegen gehad die positief was voor deze organismen in de 12 maanden voorafgaand aan de datum van geïnformeerde toestemming.
* De proefpersoon heeft binnen de 12 maanden voorafgaand aan de datum van geïnformeerde toestemming ten minste 2 kweken van de ademhalingswegen gehad die negatief waren voor dergelijke organismen, waarbij de eerste en de laatste van deze organismen ten minste 3 maanden uit elkaar liggen, en de meest recente binnen 6 maanden vóór de datum van geïnformeerde toestemming.
5. Een acute ziekte die geen verband houdt met CF (bijv. gastro-enteritis) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1).
6. Lopende of voorafgaande deelname in een onderzoek naar een experimentele behandeling binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (de langste periode geldt hier) vóór de screening. De duur van de verstreken tijd kan langer zijn indien vereist door lokale voorschriften.
7. Gebruik van verboden medicatie zoals gedefinieerd in tabel 9-2, binnen het gespecificeerde venster vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1).
8. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen. Vruchtbare vrouwen moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening (serumtest) en op dag 1 (urinetest).
9. De proefpersoon of een naast familielid van de proefpersoon is de onderzoeksarts of een subonderzoeker, onderzoeksassistent, apotheker, onderzoekscoördinator of ander personeelslid dat direct betrokken is bij het uitvoeren van het onderzoek in dat centrum.
Een volwassene (van 18 jaar of ouder) die een familielid is van een onderzoeksmedewerker kan echter worden gerandomiseerd op voorwaarde dat
* de volwassene zelfstandig woont en niet verblijft bij de onderzoeksmedewerker, en
* de volwassene aan het onderzoek deelneemt in een ander centrum dan waar het familielid werkt.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-000183-28-NL |
| CCMO | NL66259.041.18 |