Bumetanide om prikkelbaar gedrag te verbeteren bij Tubereuze Sclerose Complex

Neurologische en gedragsproblemen zijn centrale kenmerken van kinderen met
tubereuze sclerose complex (TSC). Veel aandacht bij de behandeling van TSC
patiënten gaat uit naar epileptische aanvallen, terwijl cognitieve en
gedragsproblemen vaak onbehandeld blijven. Op dit moment zijn er geen
interventies die de belemmerende gedragssymptomen van TSC kunnen verbeteren.
Daarom is er een dringende behoefte om nieuwe gerichte behandelingen te
ontwikkelen.

Er is aangetoond dat de structurele hersenafwijkingen in TSC, voornamelijk de
tubers, een bron van overmatige en disfunctionele hersenactiviteit vormen.
Verschillende studies hebben aangetoond dat de balans tussen stimulerende (via
de neurotransmitter glutamaat) en inhiberende (via de neurotransmitter GABA)
hersenactiviteit verstoord is in tubers, een verschijnsel dat ook wel de
excitatie-inhibitie (E/I) balans wordt genoemd. De inhiberende werking van GABA
is afhankelijk van chlorideconcentraties in neuronen, wanneer
chlorideconcentraties hoog zijn werkt GABA stimulerend, in plaats van
inhiberend. Verstoringen in chloride homeostase zijn gelinkt aan epilepsie en
autisme spectrum stoornis, stoornissen die zeer vaak voorkomen bij patiënten
met TSC. Kernstudies hebben aangetoond dat de diureticum bumetanide deze
chloride niveaus kan verlagen waardoor het GABA-erge inhibitie in deze
stoornissen zou kunnen herstellen. Dit is vooral relevant voor TSC aangezien
verstoringen in chloride homeostase zijn gevonden in monsters van chirurgisch
verwijderde tubers van TSC patiënten.

Voordat een gerandomiseerde controle studie in TSC patiënten haalbaar is,
moeten de positieve effecten van bumetanide behandeling op prikkelbaar gedrag
worden bevestigd bij kinderen met TSC. Daarom willen we nu een pilot onderzoek
uitvoeren naar de werkzaamheid van bumetanide als *add-on* interventie om
prikkelbaar gedrag en andere gedragssymptomen van TSC te verbeteren. Daarnaast
zullen we EEG-metingen uitvoeren om het effect van bumetanide op overmatige
hersenactiviteit te objectiveren en om kenmerken te identificeren die
gerelateerd zijn aan effectieve bumetanide behandeling.

Samenvattend, deze pilot studie beoogd om een veelgebruikt en veilig medicament
te herpositioneren als behandeling van de levenslange cognitieve- en
gedragsproblemen bij TSC waarvoor momentele geen enkele geschikte interventie
bestaat.

Het primaire doel van dit onderzoek is om te bevestigen dat 13 weken
behandeling met bumetanide het dagelijks functioneren en prikkelbaar gedrag bij
kinderen en adolescenten met TSC verbetert. Het secundaire doel is het
identificeren van neurofysiologische (EEG) en cognitieve eigenschappen die
betrekking hebben op de werkzaamheid van bumetanide behandeling waardoor
toekomstige toepasbaarheid van bumetanide behandeling gespecificeerd en
verbeterd kan worden.

We zullen een 91 dagen durende monocenter pilot studie met bumetanide
uitvoeren, gevolgd door een 28 dagen wash-out periode.

Patiënten krijgen gedurende 91 dagen bumetanide, als add-on behandeling naast het reguliere gebruik van anti-epileptica of andere (toegestane) co-medicatie. Patiënten krijgen tweemaal daags een dosering tussen 0.5 en 1.0 mg bumetanide (vóór het ontbijt en aan het eind van de middag, tenminste 2,5 uur voor het slapengaan). Bumetanide wordt verstrekt in de vorm van een half 1.0 mg tablet > en bevat dus 0.5 mg bumetanide - en wordt oraal ingenomen. De startdosering is 0.5 mg tweemaal daags en wordt verhoogd tot 1.0 mg tweemaal daags indien bloed elektrolyten normaal zijn en er geen tekenen van uitdroging aanwezig zijn tijdens de bloed- en urinecontrole op dag 7 van het onderzoek. Na de behandelperiode volgt een wash-out periode van 28 dagen om de terugkeer van symptomen en de omkeerbaarheid van het effect van de behandeling te evalueren.

De belasting en risico*s die samengaan met deelname aan dit onderzoek zijn
acceptabel, terwijl de interventie in grote mate de kwaliteit van leven voor
patiënten en zorgverleners kan verbeteren. Bumetanide wordt al decennia lang
gebruikt als diureticum. Sinds het gebruik van bumetanide in de jaren 1970 is
de veiligheid en verdraagbaarheid na korte en langdurige behandeling
vastgesteld, zowel bij kinderen als volwassenen. De belangrijkste bijwerkingen
zijn gerelateerd aan de diuretische activiteit van het molecuul wat leidt tot
een afname van elektrolyten; met name milde hypokaliëmie wordt gemeld. Om de
diuretische effecten te meten zullen lichamelijk onderzoek (in totaal 8 keer)
en bloed testen (in totaal 6 keer over het hele onderzoek) en urine testen (1
keer) worden uitgevoerd, welke bekende en te verwaarlozen risico*s met zich
meedragen. Ter voorkoming van hypokaliemie wordt gedurende 91 dagen
kaliumsuppletie gegeven. Het effect van de behandeling zal op 3 momenten
gemeten worden middels (ouder)vragenlijsten, cognitieve taken en EEG
onderzoeken. Deze onderzoeken worden over het algemeen goed verdragen en ze
zijn allen non-invasief.

Neurologische en gedragsproblemen vormen één van de grootste belemmeringen in
het dagelijks functioneren van TSC patiënten en hun verzorgers en een gerichte
behandeling ontbreekt op dit moment. De voorgestelde studie bouwt voort op
bestaand pre-klinisch en klinisch onderzoek naar het gebruik van bumetanide bij
ontwikkelings- en neurologische stoornissen, zoals autisme spectrum stoornissen
en epilepsie. Daarnaast wordt bumetanide reeds decennia op een veilige manier
gebruikt en blijkt het effectief te zijn om GABA*s remmende werking te
herstellen, wat van belang kan zijn om de overmatige hersenactiviteit in TSC te
herstellen. Een interventie met bumetanide is dus een rationele behandeling om
de cognitieve en gedragsproblemen bij TSC, met name prikkelbaar gedrag, te
verbeteren. Een effectieve behandeling met bumetanide zal uiteindelijk de
kwaliteit van leven voor zowel patiënt als zorgverlener verbeteren.