Een fase 2-, gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label, klinisch onderzoek van de doeltreffendheid en veiligheid van pevonedistat plus azacitidine versus alleen azacitidine bij patiënten met myelodysplastische syndromen met een verhoogd risico, chronische myelomonocytische leukemie en acute myeloïde leukemie met een laag aantal blasten

MDS worden meestal ingedeeld in categorieën met een lager en hoger risico op
basis van het Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) voor
MDS. Dit is een scoringssysteem dat nuttig is voor het inschatten van de
algehele overleving en het risico van transformatie in AML [1]. In het algemeen
zal ongeveer 25% van de patiënten met zeer hoge, hoge of middelhoge
IPSS-R-scores binnen respectievelijk 0,7 jaar, 1,4 jaar en 3,2 jaar naar AML
transformeren[1]. De mediane overleving voor patiënten met MDS varieert van
jaren tot maanden en neemt af met een toenemende IPSS-R-score.
Omdat MDS heterogene ziekten zijn, bestaan er verschillende behandelopties. Bij
de meeste patiënten met MDS worden niet-curatieve behandelstrategieën toegepast
om symptomen onder controle te houden, de kwaliteit van leven en de algehele
overleving (OS) te verbeteren, en de progressie naar AML te verminderen. De
behandeling van patiënten met MDS met een lager risico (vaak gedefinieerd als
patiënten met <5% myeloblasten en/of cytogenetica met een normaal of goed
risico en weinig cytopenieën) richt zich op het minimaliseren van de
transfusies van bloedproducten en het maximaliseren van de kwaliteit van leven
met ondersteunende zorg (bijv. indien nodig antibiotica voor infecties,
transfusies met rode bloedcellen), groeifactoren zoals erytropoëse-stimulerende
factoren of immunosuppressiva. De behandeling voor patiënten met een ziekte met
een hoger risico omvat vaak middelen die een hypomethylerende werking op het
DNA hebben (azacitidine en decitabine) [6]. In zeldzame gevallen wordt bij
patiënten met MDS met een hoog risico (HR MDS) intensieve chemotherapie
gebruikt , maar dit leidt over het algemeen tot aanzienlijke toxiciteit en
bescheiden responsen
(uptodate.com/contents/treatment-of-high-or-very-high-risk-myelodysplastic-syndr
omes, Treatment of high or very high risk myelodysplastic syndromes,
Geraadpleegd op 8 december 2014) [7-9].
Bij ongeveer de helft van de patiënten met MDS leiden hypomethylerende middelen
tot objectieve hematologische responsen. Hypomethylerende middelen vertragen de
leukemische progressie, verbeteren de kwaliteit van leven en, alleen in het
geval van azacitidine, verlengen de overleving bij patiënten met HR MDS.
Desondanks is de behandeling met hypomethylerende middelen niet curatief en de
meeste patiënten ervaren een terugval binnen 2 jaar. Lenalidomide, een
immunomodulerende thalidomide-congeneer, verbetert de
onafhankelijkheidspercentages van transfusies met rode bloedcellen aanzienlijk
en verhoogt het hemoglobinegehalte. Het is echter alleen goedgekeurd voor
gebruik bij patiënten met het 5q-syndroomsubtype van laagrisico MDS [7,8,10-12].
De enige bekende curatieve behandeling voor MDS is een allogene
stamceltransplantatie. Alleen een minderheid van de patiënten (doorgaans met HR
MDS) ondergaat echter deze ingreep vanwege de contra-indicaties en de beperkte
beschikbaarheid van beschikbare stamceldonoren [13]. Zelfs bij deze patiënten
brengen de behandelingsgerelateerde mortaliteit en morbiditeit en de hoge
terugvalpercentages de ziektevrije overleving op de lange termijn in gevaar
(uptodate.com/contents/treatment-of-high-or-very-high-risk-myelodysplastic-syndr
omes, Treatment of high or very high risk myelodysplastic syndromes,
Geraadpleegd op 08 december 2014) [8,14,15]. Meer recente therapeutische
benaderingen van MDS-patiënten met een ziekte met hoger risico zijn onder
andere het combineren van geneesmiddelen met hypomethylerende middelen, ofwel
om te profiteren van de synergistische eigenschappen van bijvoorbeeld
histon-deacetylaseremming gecombineerd met epigenetische modificatie, of om te
profiteren van niet-overlappende werkingsmechanismen [16,17].
Zie voor meer informatie sectie 1 van het protocol

Primair doel
• Bij patiënten met myelodysplastisch syndroom met een verhoogd risico
(higher-risk myelodysplastic syndrome, HR MDS), chronische myelomonocytische
leukemie (CMML) en acute myeloïde leukemie met een laag aantal blasten (AML)
bepalen of de combinatie van pevonedistat en azacitidine de voorvalvrije
overleving (event-free survival, EFS) verbetert in vergelijking tot alleen
azacitidine; voor patiënten met HR MDS of CMML is een gebeurtenis gedefinieerd
als overlijden of transformatie naar AML; voor patiënten met AML met een laag
aantal blasten is een gebeurtenis gedefinieerd als overlijden of
ziekteprogressie of terugval na CR.

Secundair doel
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten bepalen of
de combinatie van pevonedistat en azacitidine de algehele overleving (overall
survival, OS) verbetert in vergelijking tot alleen azacitidine.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten bepalen of
de combinatie van pevonedistat en azacitidine de overleving op 6 maanden en op
1 jaar verbetert in vergelijking tot alleen azacitidine
- Bij patiënten met een laag aantal blasten (AML), het percentage CR en CRi
cytogenetische remissies
- Om de minimale residuele status van de ziekte te kunnen bepalen bij patiënten
die CR bereiken in cycle 4 of cycle 7 en het bepalen van de relatie met EFS.
• Bij patiënten met HR MDS en CMML bepalen of de combinatie van pevonedistat en
azacitidine de tijd tot transformatie naar AML verbetert in vergelijking tot
alleen azacitidine.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten bepalen of
de combinatie van pevonedistat en azacitidine, in vergelijking tot alleen
azacitidine, het percentage verbetert van: complete remissie (CR), CR plus
partiële remissie (CR+PR) en/of totale respons. Totale respons bij HR MDS en
CMML is gedefinieerd als CR+PR+hematologische verbetering (hematologic
improvement, HI), totale respons bij AML met een laag aantal blasten is
gedefinieerd als CR+PR.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten bepalen of
de combinatie van pevonedistat en azacitidine, in vergelijking tot alleen
azacitidine, het percentage verbetert van CR, CR+PR alsook het percentage van
totale respons (overall response rate, ORR) tegen cyclus 4.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten bepalen of
de combinatie van pevonedistat en azacitidine, in vergelijking tot alleen
azacitidine, de duur verbetert van: CR, CR+PR en/of de totale respons.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten bepalen of
de combinatie van pevonedistat en azacitidine de tijd tot de eerste CR of PR
verbetert in vergelijking tot alleen azacitidine.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten bepalen of
de combinatie van pevonedistat en azacitidine de tijd tot een
vervolgbehandeling vertraagt in vergelijking met alleen azacitidine. Een
vervolgbehandeling is gedefinieerd als werkzame stof(fen) tegen
leukemie/myelodysplastisch syndroom (MDS) (bv. cytarabine, anthracyclines,
purine-analogen en andere hypomethyleringsstoffen dan azacitidine). Patiënten
die stoppen met de onderzoeksbehandeling om alleen azacitidine buiten het kader
van het onderzoek te ontvangen, zullen niet meegeteld worden als patiënten die
een vervolgbehandeling ontvangen.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten bepalen of
de combinatie van pevonedistat en azacitidine het percentage van
transfusieonafhankelijkheid verbetert in vergelijking tot alleen azacitidine.
Onafhankelijkheid van transfusie van rode bloedcellen (RBC) of bloedplaatjes
houdt in dat de patiënt gedurende een periode van minstens 8 weken geen
transfusie van respectievelijk RBC of bloedplaatjes mag ontvangen.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten bepalen of
de combinatie van pevonedistat en azacitidine het percentage patiënten met
minstens één ziekenhuisopname in verband met HR MDS, CMML of AML met een laag
aantal blasten verlaagt in vergelijking tot alleen azacitidine.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten bepalen of
de combinatie van pevonedistat en azacitidine de tijd tot ziekteprogressie
(progressive disease, PD), relaps, of overlijden verbetert in vergelijking tot
alleen azacitidine.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten de
veiligheid evalueren van de combinatie van pevonedistat en azacitidine in
vergelijking tot alleen azacitidine.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten -gegevens
verzamelen over plasmaconcentratie-tijd voor pevonedistat als bijdrage aan
toekomstige farmacokinetiek (FK) populatie-analyses van pevonedistat.


Verkennende doelen
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten bepalen of
de combinatie van pevonedistat en azacitidine de vermindering van het aantal
blasten in het beenmerg verbetert tegen cyclus 2 en cyclus 4 in vergelijking
tot alleen azacitidine.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten het
potentiële verband evalueren tussen enerzijds de moleculaire kenmerken van de
tumor bij de baseline (zoals cytogenetische afwijkingen en somatische
mutaties), circulerende serumbiomarkers (waaronder micro-RNA's, eiwitten en
metabolieten) en veranderingen in genexpressie en epigenetische wijzigingen
(tussen screening en bepaalde tijdstippen na toediening) en anderzijds de
doeltreffendheid en/of veiligheid van de combinatie van pevonedistat en
azacitidine.
• Bij patienten met een lag aantal blasten, het percentage CR en CRi met
cytogenetische remissie bepalen
• Om de minimale residuele status van de ziekte bij patiënten die CR bereiken
te bepalen in Cyclus 4 of cyclus 7 en om de relatie met EFS te bepalen.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten het
potentiële verband evalueren tussen kiembaanpolymorfismen (zoals in genen van
de proteasoomroute) en de doeltreffendheid en/of veiligheid van de combinatie
van pevonedistat en azacitidine.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten potentiële
mechanismen evalueren van tijdens de behandeling optredende resistentie, zoals
somatische mutaties in subeenheden van NEDD8-activerende enzymen en belangrijke
signaleringsroutes of verandering in de activiteit van de routes, in tumoren
van patiënten die oorspronkelijk op de behandeling reageren en daarna
ziekteprogressie vertonen.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten het effect
beoordelen op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (health-related
quality of life, HRQOL) van de combinatie van pevonedistat en azacitidine in
vergelijking tot alleen azacitidine.
• Bij patiënten met HR MDS, CMML en AML met een laag aantal blasten potentiële
verbanden onderzoeken tussen polymorfe variaties in genen die coderen voor
geneesmiddelmetaboliserende enzymen (drug metabolizing enzymes, DME's) of
dragers die een rol kunnen spelen bij de beschikbaarheid van pevonedistat en
blootstelling aan pevonedistat.

Na inschrijving worden de patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd om
het onderzoeksgeneesmiddel te ontvangen (hetzij alleen azacitidine of de
combinatie van pevonedistat en azacitidine) in 28-daagse behandelingscycli.
Alle patiënten worden gestratificeerd in vier categorieën: AML met een laag
aantal blasten, risicogroep van het International Prognostic Scoring System
(IPSS-R) zeer hoog, hoog, of tussenliggend voor MDS/CMML [2]. Alle patiënten
krijgen azacitidine (75 mg/m2 [subcutaan]) op dag 1 t/m 5, dag 8 en dag 9.
Patiënten die naar de combinatiearm worden gerandomiseerd, krijgen ook
pevonedistat (20 mg/m2 via een 60 minuten durende infusie) op dag 1, 3 en 5 van
elke cyclus. Wijzigingen in de dosering kunnen toegestaan worden.
Patiënten, inclusief degenen die een CR bereiken, kunnen de
onderzoeksbehandeling ontvangen tot zij onaanvaardbare toxiciteit, een relaps,
transformatie naar AML of ziekteprogressie, zoals in dit onderzoek
gedefinieerd, vertonen.
Het kan ook toegelaten worden dat patiënten met HR MDS of CMML doorgaan met de
onderzoeksbehandeling (één van beide behandelingsarmen) als zij alleen voldoen
aan de criteria voor ziekteprogressie op basis van het aantal beenmergblasten
(zonder transformatie naar AML), indien de patiënt volgens het klinisch oordeel
van de onderzoeker toch klinisch baat heeft bij deze behandeling en de
voortzetting onderschreven wordt door de projectarts van de sponsor (of diens
vertegenwoordiger). Ook patiënten met AML met een laag aantal blasten in dit
onderzoek mogen misschien doorgaan met onderzoeksbehandeling (één van beide
behandelingsarmen) ) zelfs als zij alleen voldoen aan de criteria voor
ziekteprogressie op basis van de aantallen beenmergblasten, indien de patiënt
volgens het klinisch oordeel van de onderzoeker toch klinisch baat heeft bij
deze behandeling en de voortzetting onderschreven wordt door de projectarts van
de sponsor (of diens vertegenwoordiger). Patiënten die aan de PD criteria
voldoen en verder willen onder deze voorwaarden in de studie, moeten opnieuw
hun consent geven. Patiënten kunnen gelijk wanneer kiezen om te stoppen.
De patiënten leggen het bezoek aan einde behandeling (End-of-Treatment, EOT) 30
dagen (+10 dagen) na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel af of vóór aanvang
met de antineoplastische vervolgbehandeling, als die eerder plaatsvindt. De
patiënten beginnen met opvolgingsbezoeken voor voorvalvrije overleving
(onderzoeksbezoeken om de 3 maanden, die een lichamelijk onderzoek, klinische
bloedtests, beoordeling van de HRQOL, beoordeling van ziekenhuisopnames, afname
van een beenmergaspiraat en ziektebeoordeling omvatten) als hun ziekte niet
getransformeerd is van HR MDS of CMML naar AML (voor patiënten met HR MDS of
CMML) of niet geprogresseerd is (patiënten met AML met een laag aantal blasten)
en zij niet met een vervolgbehandeling begonnen zijn. De patiënten beginnen met
OS (algehele overleving) -opvolging (zij worden om de 3 maanden gecontacteerd
voor het documenteren van vervolgbehandelingen en overlevingsstatus) wanneer
zij bevestigde transformatie naar AML hebben (voor patiënten met HR MDS of
CMML) of ziekteprogressie gekregen hebben (patiënten met AML met een laag
aantal blasten) of met een vervolgbehandeling zijn begonnen.
De beoordelingen van de ziekterespons voor alle HR MDS- en CMML-patiënten
worden gebaseerd op de gewijzigde responscriteria voor MDS van de International
Working Group (IWG) [3]. De beoordelingen van de ziekterespons voor patiënten
met AML met een laag aantal blasten worden gebaseerd op de gewijzigde
responscriteria van de IWG voor diagnose, standaardisatie van responscriteria,
behandelingsresultaten, en meldingsstandaarden voor therapeutische onderzoeken
naar acute myeloïde leukemie [4]. De officiële ziektebeoordelingen voor de
onderzoekseindpunten worden bepaald op basis van de plaatselijke aantallen
blasten in het beenmergaspiraat en de transfusies, en op gegevens van het
centrale lab (plaatselijke labgegevens kunnen gebruikt worden voor
tijdgevoelige klinische beslissingen).
De beenmergstalen (biopt en/of aspiraat) worden genomen bij de screening,
tijdens de behandeling en tijdens de opvolging voor evaluatie van het aantal
blasten (om te informeren over de beoordeling van de ziektelast). Het
beenmergaspiraat wordt ook gebruikt om de cytogenetische gegevens van de tumor
te analyseren, om de somatische mutaties en andere moleculaire kenmerken bij de
baseline te analyseren, om veranderingen in epigenetische patronen te evalueren
en om tijdens de behandeling optredende mutaties (inclusief biomarkers van
respons op en resistentie tegen de combinatie van pevonedistat en azacitidine)
te bepalen, evenals biomarkers in verband met potentiële toxiciteit). De stalen
worden verzameld en geanalyseerd van de patiënten in beide behandelingsarmen.
De ziekenhuisopnamen van patiënten in verband met HR MDS,CMML, of AML met een
laag aantal blasten, en de transfusieonafhankelijkheid van rode bloedcellen en
bloedplaatjes worden als secundaire doeltreffendheidseindpunten gemonitord. Ook
de tijdens de behandeling optredende resistentie wordt gemonitord.
Van elke patiënt in de arm van de combinatie pevonedistat plus azacitidine
worden verspreid stalen genomen voor bepaling van de plasmaconcentraties van
pevonedistat en, indien van toepassing, van de metabolieten ervan, als bijdrage
aan een FK populatieanalyse van pevonedistat bij toediening samen met
azacitidine.
De bijwerkingen en de performance status van de Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) worden beoordeeld, en er worden ecg's, klinische
laboratoriumwaarden en vitale parameters verkregen om de veiligheid en
verdraagbaarheid van de behandelingen met het onderzoeksgeneesmiddel te
evalueren. De door de patiënt gemelde HRQOL wordt geëvalueerd aan de hand van
de vragenlijsten EORTC-QLQ-C30 en EQ 5D-5L (alle patiënten) en QOL-E (enkel
voor Amerikaans-Engelssprekende patiënten in de VS).

Elke behandelperiode of volledige 'cyclus' zal 28 dagen (vier weken) duren. U zult azacitidine via injectie onder uw huid krijgen toegediend op dag 1, 2, 3, 4, 5, 8 en 9. Als de patient aan de combinatiegroep wordt toegewezen, zal de patient ook pevonedistat via infusie in een ader krijgen toegediend op dag 1, 3 en 5 (bijvoorbeeld op de eerste maandag, woensdag en vrijdag van een 28 daagse cyclus). Pevonedistat wordt geleverd als oplossing voor IV-infusie. De infusie van pevonedistat zal naar verwachting ongeveer één uur duren (dit is afhankelijk van hoe u deze verdraagt). Bij patiënten die de combinatie gebruiken, zal op dag 1, 3 en 5 (wanneer zowel pevonedistat als azacitidine worden toegediend) eerst azacitidine worden toegediend, gevolgd door pevonedistat. Er zal veiligheidscontrole plaatsvinden om de effecten van pevonedistat in combinatie met azacitidine op uw lichaam vast te stellen.

Alle procedures zoals in het schedule of events in het protocol zijn extra op
de reguliere behandeling van de patient.

Mogelijke risico's op basis van fase 1-onderzoeken (bij aanzienlijk hogere
doses en schema's dan op dit moment bij klinische onderzoeken worden gebruikt)
• Falen van één of meerdere organen (ernstige problemen met de lever, de nieren
en/of het hart), wat de dood kan veroorzaken. Dit kwam voor bij doses en
schema's die niet langer worden gebruikt in de huidige onderzoeken met
pevonedistat.
• Ernstige problemen met de werking van de nieren. Veel van deze voorvallen
deden zich voor bij doses die niet langer worden gebruikt bij de huidige
onderzoeken met pevonedistat.
• Afwijkende hartritmes.
• Problemen met het beenmerg die kunnen leiden tot een verhoogd risico op
infectie, bloedingen en lage bloedtellingen (met of zonder koorts).
• Een reactie met de naam 'acute-fase-reactie', waarbij sprake kan zijn van
koorts, een hoge concentratie witte bloedcellen en een verandering in bepaalde
eiwitconcentraties in het lichaam. U zult tijdens het onderzoek door uw
onderzoeksarts hierop worden gecontroleerd.
• Verstoring van de normale maag- en darmfunctie, wat kan leiden tot uitdroging
(tekort aan vocht in het lichaam), verstoorde elektrolytenbalans of verstoorde
chemische balans.
• Een lage fosfaatconcentratie in het bloed. Een verlaagde fosfaatconcentratie
kan leiden tot spierzwakte en -krampen, prikkelbaarheid en verwardheid. Als uw
fosfaatconcentratie laag is, kunt u fosfaatsupplementen krijgen, die via de
mond of intraveneus (via een ader) worden toegediend.
Mogelijke risico's die het gevolg kunnen zijn van onderliggende ziekte of
maligniteit
• Verminderde eetlust, koude rillingen (het koud hebben) en/of een vermoeid
gevoel.
• Verlaagd aantal witte bloedcellen, wat kan leiden tot infecties.
• Verlaagd aantal witte bloedcellen, wat kan leiden tot infecties, in
combinatie met koorts.
• Bloedingen in de maag of darmen.
• Falen van meerdere organen in verband met infectie.

Mogelijke risico*s op basis van bevindingen bij dieronderzoek
• Bij toediening van hoge doses pevonedistat zijn afbraak van de hartspier en
bloedstolsels in het hart waargenomen.
• Verhoogde bloeddruk in de slagader die bloed van het hart naar de longen
voert.
• Veranderingen in hart en bloedvaten, wat een hoge hartslag en hoge of lage
bloeddruk kan veroorzaken.
• Degeneratie van de darmen, inclusief een afname van lichaamsvloeistoffen en
elektrolyten, in combinatie met een ernstige infectie.
• Schade aan de teelballen of eierstokken, wat een risico kan zijn als de
patient een kind zou krijgen en wat ook kan resulteren in onvruchtbaarheid
(geen baby kunnen krijgen).
• Als de patient of de partner van de patient zwanger wordt, kan het risico
bestaan dat de foetus niet normaal groeit.
• Bij toediening van hoge doses pevonedistat aan dieren is botvermindering
waargenomen. Dit kan bij met pevonedistat behandelde patiënten het risico op
fracturen verhogen. Er zijn bij dieren echter geen fracturen waargenomen.
• Verlenging van één van uw bloedstollingstijden, wat kan resulteren in
toegenomen bloedingen.

Om nierfunctie van de patient te controleren wordt de creatinineconcentratie in
uw bloed gemeten. Bij een klein aantal patiënten is de concentratie creatinine
licht gestegen, wat kan betekenen dat de nierfunctie licht afneemt.


Het kan het leven van de patient verlengen zonder dat de ziekte bij de patient
verergert.