Een fase I, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen en éénmalige dosissen om de blokkering van de CGRP-receptor door AMG 334 te evalueren bij de preventie van PACAP-38-geïnduceerde migraineachtige aanvallen bij migrainepatiënten.

Migraine is een veel voorkomende, invaliderende, aanvalsgewijze
hoofdpijnaandoening met een eenjaarsprevalentie van
15-20% in de Nederlandse populatie. Migraine staat in de top 10 van de
Wereldgezondheidsorganisatie van meest
belastende ziekten en behoort tot de prioriteitenlijst van
onderbehandelde,ernstig invaliderende hersenaandoeningen.
Migraine profylaxe is een gebied met een grote *unmedcial need*. Calcitonine
Gene Related Peptide (CGRP) recpetor
antagonisme lijkt een geschikte kandidaat daar verandering in te brengen. Het
te onderzoeken middel AMG334 is een
antagonist van de CGRP receptor waardoor het onder andere vasodilatatie, pijn
transmissie en ontstekingen in de
hersenen zou remmen en derhalve migraine aanvallen zou reduceren.

Zie ook het apart ingediende document "AMG 334_20140207_Rationale for Dose
Selection and Amend 4"

De primaire doelstelling van deze studie is de evaluatie van de remming van
door PACAP-38 opgewekte migraineachtige aanvallen door AMG 334.

Secundaire doelstellingen
* Evaluatie van de remming van door PACAP-38 opgewektehoofdpijnen door AMG 334
* Evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetische gegevens en
immunogeniciteit van een enkele intraveneuze dosis van AMG 334 bij
migrainepatiënten

Verkennende doelstellingen
* Evaluatie van de vermindering in ernst van door PACAP-38 geïnduceerde
migraineachtige aanvallen en hoofdpijnen door AMG 334
* Evaluatie van de duur van door PACAP-38 geïnduceerde migraineachtige
aanvallen en hoofdpijnen door AMG 334
* Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van een enkele intraveneuze
dosis exogene PACAP-38
* Evaluatie van de CGRP en PACAP-38 niveaus bij migrainepatiënten

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
parallelgroepstudie bij proefpersonen met episodische migraines. Deze studie
zal de werkzaamheid van AMG 334 beoordelen, zoals gemeten door remming van door
PACAP-38 opgewekte migraineachtige aanvallen na een enkele dosis AMG 334.

Deel A: De PACAP-38 dosisselectiefase
Dit deel werd reeds beëindigd in België en de Verenigde Staten). Nederland
doet enkel mee aan deel B.

Deel B:
* Fase 1, Provocatiefase met PACAP-38:
In deze fase zal nagegaan worden of de proefpersonen met een migraineachtige
aanval reageren binnen de 24 uur na toediening van PACAP-38. Op dag 1 zal
daarom een dosis van 10 pmol/kg/min PACAP-38 gegeven worden over 10 minuten
(totale dosis van 100 pmol/kg).
De proefpersonen zullen ontslagen worden na voltooiing van de studie-evaluaties
op dag 2 en gevraagd worden terug te keren naar het centrum op dag 3 en op dag
8.
Voor wie geen migraineachtige aanval kreeg binnen 24 uur na PACAP-38
toediening, zal dag 8 van Fase 1 het einde van de studie zijn. Voor wie wel een
migraineachtige aanval kreeg, zal gestart worden met Fase 2.

* Fase 2, Randomisatiefase (AMG 334 of placebo):
Een minimum van 16 en een maximum van 36 proefpersonen zal worden
gerandomiseerd tussen twee behandelingsgroepen (AMG 334 of placebo). Op dag 1
krijgen de behandelingsgroepen 140 mg IV AMG 334 gedurende 30 minuten of
bijbehorende placebo, in een toewijzingsratio van één op één. Op dag 8 krijgen
de proefpersonen de dosis PACAP-38 toegediend zoals bepaald op basis van de
PACAP-38 dosisselectiefase. Alle proefpersonen blijven in het ziekenhuis
gedurende 24 uur observatie na PACAP-38 infusie.
De proefpersonen worden gemonitord en er worden hen op verschillende
tijdstippen vragen gesteld uit de hoofdpijnvragenlijst (zie bijlage D van het
protocol), om te bepalen of zij een migraine-achtige aanval hebben ervaren.
Nadat 24 uur gegevens van de eerste 16 gerandomiseerde (AMG 334 of placebo)
proefpersonen na challenge met PACAP-38 beschikbaar zijn wordt een tussentijdse
analyse uitgevoerd om te bepalen of de challengecijfers vergelijkbaar zijn met
historische cijfers (~66%) en of AMG 334 werkzamer is dan placebo. Indien wordt
vastgesteld dat AMG 334 door PACAP-38 opgewekte migraines compleet blokkeert of
dezelfde werkzaamheid heeft dan placebo, dan zal de studie worden beëindigd.
Anders worden ongeveer 20 gerandomiseerde (AMG 334 of placebo) proefpersonen
toegevoegd nadat werd bevestigd in fase 1 dat ze reageren op PACAP-38 met een
migraineachtige aanval binnen de 24 uur na toediening met PACAP-38.

Nadat geïnformeerde toestemming is verkregen, worden alle screeningprocedures en tests ter vaststelling van de geschiktheid uitgevoerd binnen een periode van 21 dagen voorafgaand aan de toediening van de studiemedicatie. * Fase 1: Na de procedures vóór toediening op dag 1, zal een enkelvoudige dosis van PACAP-38 gegeven worden: 10 pmol/kg/min PACAP-38 krijgen over 10 minuten (totale dosis van 100 pmol/kg). De proefpersonen zullen ontslagen worden na voltooiing van de studie-evaluaties op dag 2 en gevraagd worden terug te keren naar het centrum op dag 3 en op dag 8. Voor wie geen migraineachtige aanval kreeg binnen 24 uur na PACAP-38 toediening, zal dag 8 van Fase 1 het einde van de studie zijn. Voor wie wel een migraineachtige aanval kreeg, zal gestart worden met Fase 2. * Fase 2: Zogezegde PACAP-38 responders uit fase 1 worden gerandomiseerd om hetzij AMG 334 hetzij bijbehorende placebo te krijgen. De proefpersonen komen terug naar de onderzoeksfaciliteit op dag -1, één dag voorafgaand aan de toediening van de studemedicatie, wanneer de baselineprocedures worden afgerond. Na afronding van alle pre-doseringsprocedures op de dag van dosering (dag 1) krijgen de proefpersonen AMG 334 of bijbehorend placebo. De proefpersonen blijven op dag 1 na de dosering in de onderzoeksfaciliteit gedurende minimaal 1 uur en mogen dan naar huis. De proefpersonen komen terug naar de onderzoeksfaciliteit op dag 8 voor de infusie van PACAP-38 en blijven minimaal 24 uur na de PACAP-38-infusie en mogen dan naar huis en krijgen instructies om terug te komen naar de onderzoeksfaciliteit volgens de procedures in het schema van beoordelingen (protocol, tabel 4). De proefpersonen worden gedurende 85 dagen gevolgd met drie extra onderzoeksbezoeken in de kliniek (dag 10, 29 en dag 57) gedurende die tijd. Zie voor een volledige lijst van onderzoeksprocedures, waaronder de planning van elke procedure, in het protocol (dd. 21 okt 2016) in paragraaf 7 en in het Schema van beoordelingen (tabel 4).

Zie E9 van dit ABR formulier alsook sectie 4 van der proefpersoneninformatie
"Mogelijke bijwerkingen en andere ongewenste effecten/ongemakken".