Primaire doelstelling: Beoordeling van het effect van CK-2127107 in vergelijking met placebo op de respiratoire functie bij patiënten met ALS.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neuromusculaire aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De verandering vanaf baseline tot aan het bezoek in week 12 in het percentage
van de voorspelde langzame vitale capaciteit (SVC).
Secundaire uitkomstmaten
* De helling vanaf baseline tot aan het bezoek in week 12 in de megascore van
spiersterkte gemeten door middel van hand-held dynamometrie (HHD) en
handgreepdynamometrie
* Verandering vanaf baseline tot aan het bezoek in week 12 in de herziene
functionele beoordelingsschaal bij ALS (ALS Functional Rating Scale * Revised,
ALSFRS-R)
* De incidentie en ernst van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen
(TEAE*s)
* Plasmaconcentraties van CK-2127107 op de gemeten tijdstippen tijdens het
onderzoek
Achtergrond van het onderzoek
Protocol sectie 1.1, pagina 13
1.1. Achtergrond:
CK-2127107 is een klein-moleculaire activator van het snelle skeletspier
troponinecomplex, een op het sarcomeer gerichte therapie bedoeld ter
verbetering van de skeletspierfunctie, bij aandoeningen die gepaard gaan met
spierzwakte en/of vermoeidheid. CK-2127107 activeert selectief het
troponinecomplex van de snelle skeletspieren door de affiniteit daarvan voor
calcium te verhogen. In intacte skeletspieren van ratten verhoogt CK-2127107 in
vivo de kracht van de spieren bij submaximale zenuwstimulatiefrequenties,
verhoogt het de spierkracht en vermindert het de vermoeidheid van de spieren.
CK-2127107 is selectief voor het troponinecomplex in snelle skeletspieren en
activeert niet het troponinecomplex in trage skeletspieren of het
troponinecomplex van het hart. Het biedt vergelijkbare potenties in
spierweefselvezels uit preklinische soorten en in menselijke snelle
spierweefselvezels. Naar verwachting kan CK-2127107 voordeel opleveren voor
patiënten met een brede reeks aandoeningen gekenmerkt door spierzwakte en/of
vermoeidheid.
ALS is een ziekte van de zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg die de
vrijwillige spierbeweging controleren. In ALS leidt het progressief afsterven
van de neuronen tot denervatie van de skeletspieren. De overlevende motorische
cellen proberen om de afgestorven cellen te compenseren door meer spiervezels
te innerveren (een proces dat kiemproces wordt genoemd), maar deze slagen hier
slechts gedeeltelijk in (Kiernan, Vucic et al. 2011). Na verloop van tijd leidt
de progressieve denervatie en de daaruit voortvloeiende atrofie van de
skeletspieren tot zwakte, vermoeidheid en uiteindelijk volledige verlamming en
overlijden, voornamelijk vanwege respiratoire complicaties.
Er bestaan geen curatieve therapieën voor ALS. Rilutek® (riluzol,
Sanofi-Aventis U.S. LLC) is de eerste goedgekeurde medicatie voor de
behandeling van ALS, en biedt bescheiden voordelen qua overleving (Lacomblez,
Bensimon et al. 1996). Twee interventies die in hoge mate bijdragen aan het
algehele welzijn en de overleving van patiënten met ALS, zijn het gebruik van
enterale voeding en ademhalingsondersteuning.
Radicava (edaravon) werd in mei 2017 in de Verenigde Staten goedgekeurd voor de
behandeling van patiënten met ALS. De werkzaamheid van radicava werd aangetoond
in een 6 maanden durend klinisch onderzoek uitgevoerd in Japan waarbij 137
deelnemers werden gerandomiseerd om edaravon of placebo te krijgen. In week 24
kenden personen die edaravon ontvingen een minder sterke achteruitgang bij een
klinische beoordeling van het dagelijks functioneren in vergelijking met
patiënten die placebo kregen (schrijfgroep namens de Edaravon (MCI-186) ALS 19
Study Group. 2017).
Tot op heden zijn er geen behandelingen beschikbaar die de afname van
skeletspierfunctie afremmen, met name de langzame afname van de
ademhalingsfunctie. Dit klinisch protocol is een dubbelblind, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd onderzoek naar dosisbereik ter beoordeling van de
werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van CK-2127107 bij patiënten met
amyotrofische laterale sclerose (ALS).
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling: Beoordeling van het effect van CK-2127107 in
vergelijking met placebo op de respiratoire functie bij patiënten met ALS.
Onderzoeksopzet
Protocol, sectie 3.1, pagina 19 en 20
Dit is een fase 2, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek
naar dosisbereik van CK-2127107 bij patiënten met ALS.
Ongeveer 445 in aanmerking komende ALS-patiënten worden gerandomiseerd
(1:1:1:1) om de volgende doses CK-2127107 of placebo te ontvangen:
* 150 mg CK-2127107 tweemaal daags voor een totale dagdosis (TDD) van 300 mg
* 300 mg CK-2127107 tweemaal daags voor een TDD van 600 mg
* 450 mg CK-2127107 tweemaal daags voor een TDD van 900 mg
* Placebo tweemaal daags
De onderzoeksmedicatie dient tweemaal daags te worden ingenomen, met ongeveer
12 uur (± 2 uur) tussentijd, en moet worden ingenomen binnen een periode van 2
uur na een maaltijd.
De screening- en kwalificatieperiode voor het onderzoek zal niet langer duren
dan 14 dagen. Zodra de patiënten de screening hebben voltooid en als geschikt
voor het onderzoek worden beschouwd, zullen ze worden gerandomiseerd zoals
hierboven beschreven en gestratificeerd naar gebruik/niet-gebruik van riluzol
en edaravon.
Elke patiënt moet zeven onderzoeksbezoeken afleggen:
* Screening
* Eerste toedieningsdag (dag 1)
* Week 2
* Week 4
* Week 8
* Week 12
* Follow-upbezoek (4 weken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
PD-metingen, vitale functies, elektrocardiogrammen (ecg*s) en klinische
laboratoriumbeoordelingen worden uitgevoerd bij de screening en op bepaalde
tijdstippen tijdens het onderzoek. Patiënten zullen bij elk bezoek worden
beoordeeld op tekenen en symptomen van intolerantie voor het
onderzoeksgeneesmiddel.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De patiënt moet het onderzoeksgeneesmiddel in de vorm van tabletten innemen, en zal worden gerandomiseerd naar de volgende doses onderzoeksgeneesmiddel of placebo: > 150 mg CK-2127107 tweemaal daags voor een totale dagdosis (TDD) van 300 mg > 300 mg CK-2127107 tweemaal daags voor een TDD van 600 mg > 450 mg CK-2127107 tweemaal daags voor een TDD van 900 mg > Placebo tweemaal daags De onderzoeksmedicatie dient tweemaal daags te worden ingenomen, met ongeveer 12 uur (± 2 uur) tussentijd, en moet worden ingenomen binnen een periode van 2 uur na een maaltijd.
Inschatting van belasting en risico
Onderzoeksdeelnemers kunnen doorgaans fysiek of psychisch ongemak ervaren van
de tests, procedures en vragenlijsten van het onderzoek; en elke
onderzoeksdeelnemer kan een andere ervaring hebben. Onderzoeksdeelnemers kunnen
bijkomend bijwerkingen krijgen van de onderzoeksmedicatie.
Houd er rekening mee dat de cijfers hieronder maximale cijfers zijn op basis
van de tabel met het schema van procedures in het protocol.
Aantal bezoeken: 7
Lichamelijk onderzoek: 2
Neurologisch onderzoek: 2
Ecg: 3
Bloedafnamen (inclusief zwangerschapstest): 6
Longfunctietest, langzame vitale capaciteit (SVC): 7
Ashworth score: 7
Spiersterktetest: 7
Maximale handgreeptest: 7
Metingen van het gezondheidseconomisch resultaat: 6
Stemopname: 7
Beoordeling van de fijne motoriek: 7
Beoordeling van valpartijen: 6
Vragenlijst ALSFRS-R: 7
Vragenlijst ALSAQ-5: 7
Vragenlijst BDI-Fast Screen: 7
Publiek
East Grand Avenue 280
South San Francisco, CA 94080
US
Wetenschappelijk
East Grand Avenue 280
South San Francisco, CA 94080
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. In staat zijn om een informatie- en toestemmingsformulier (ICF) te begrijpen en bereid zijn om dit te ondertekenen
2. Mannen of vrouwen van 18 tot en met 80 jaar oud
3. Diagnose van familiale of sporadische ALS (gedefinieerd als het beantwoorden aan de criteria voor waarschijnlijke, laboratorium-ondersteunde waarschijnlijke, waarschijnlijke of duidelijke diagnose van ALS volgens de El Escorial-criteria van de World Federation of Neurology gepubliceerd in 2000 (Brooks, Miller et al. 2000) * 24 maanden vóór de screening
4. Rechtopstaande langzame vitale capaciteit (SVC) van * 60% van de voorspelde waarde voor leeftijd, lengte en geslacht bij de screening
5. In staat om tabletten te slikken
6. Een zorgverlener (indien vereist)
7. In staat om reproduceerbare longfunctietests uit te voeren
8. Klinische laboratoriumbevindingen binnen het normale bereik of, indien buiten het normale bereik, beschouwd als niet klinisch significant door de onderzoeker voorafgaand aan het onderzoek
9. Mannelijke patiënten die geen vasectomie hebben gehad met bevestiging van afwezigheid van zaadcellen, moeten akkoord gaan om na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en tot 10 weken na de laatste dosis één van het volgende te doen:
* een condoom gebruiken tijdens de geslachtsgemeenschap met vrouwelijke partners die kinderen kunnen krijgen EN vrouwelijke partners hebben die een bijkomend effectief voorbehoedsmiddel gebruiken (bijv., een pessarium met zaaddodend middel of orale anticonceptiemiddelen)
OF
* zich van heteroseksuele geslachtsgemeenschap onthouden
10. Vrouwelijke patiënten moeten postmenopauzaal (* 1 jaar) OF gesteriliseerd zijn, OF indien ze in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z., vrouwen die hun eerste maandstonden hebben gehad, tenzij ze anatomisch en fysiologisch niet in staat zijn om zwanger te worden), moeten ze:
* geen borstvoeding geven;
* een negatieve zwangerschapstest hebben;
* niet van plan zijn om tijdens het verloop van het onderzoek zwanger te worden, EN één van het volgende doen:
-anticonceptiemiddelen of -hulpmiddelen gebruiken zoals beschreven in artikel 9 vanaf de screening tot 10 weken na de laatste dosis onderzoeksmiddel EN van mannelijke partners vragen om tijdens de geslachtsgemeenschap een condoom te gebruiken
OF
-zich vanaf de screening tot 10 weken na de laatste dosis onderzoeksmiddel van heteroseksuele geslachtsgemeenschap onthouden
11. Patiënten moeten ofwel gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de screening riluzol gebruiken, of gedurende ten minste 30 dagen vóór de screening geen riluzol hebben genomen en niet van plan zijn om in de loop van het onderzoek met riluzol te beginnen.
12. Patiënten die edaravon gebruiken moeten op het moment van de screening ten minste 2 cycli toediening van edaravon hebben gekregen, of gedurende ten minste 30 dagen vóór de screening geen edaravon hebben gekregen en niet van plan zijn om in de loop van het onderzoek met edaravon te beginnen. De toediening van twee cycli wordt gedefinieerd als het voltooien van cyclus 1, dat is 14 opeenvolgende dagen intraveneuze (IV) edaravon, gevolgd door 14 dagen zonder edaravon, en cyclus 2, dat is 10 van 14 dagen IV edaravon.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Op het ogenblik van de screening, om het even welk gebruik van niet-invasieve ventilatie, bijv. continue positieve luchtwegdruk, niet-invasieve bi-level positieve luchtwegdruk of niet-invasieve volumeventilatie, voor een deel van de dag, of mechanische ventilatie via tracheotomie, of enige vorm van zuurstofsuppletie
2. Neurologische beperking als gevolg van een andere aandoening dan ALS
3. Aanwezigheid bij de screening van om het even welke medisch significante hart-, long-, gastro-intestinale, musculoskeletale of psychiatrische ziekte die de mogelijkheid van de patiënt om de onderzoeksprocedures na te leven kan beïnvloeden of die de interpretatie van de klinische veiligheid- of werkzaamheidsgegevens kan verstoren, inclusief, maar niet beperkt tot:
a. Een hartslag van < 40 of > 100 spm; gemiddelde systolische bloeddruk van > 180 mmHg; gemiddelde diastolische bloeddruk van > 100 mmHg (gebaseerd op metingen na gedurende 3 minuten te hebben gerust) die aanhouden bij 3 opeenvolgende metingen uitgevoerd met een interval van ten minste 2 minuten.
b. Klinisch significante ecg-afwijkingen die medische aandacht vereisen (d.w.z., aanhoudend atrioventriculair geleidingsblok > eerste graad, of acute ischemische wijzigingen van het myocard).
c. New York Heart Association klasse II of hoger congestief hartfalen.
d. Chronische obstructieve longziekte of astma waarvoor dagelijks gebruik van bronchodilatatoren nodig is.
e. Gastro-intestinale stoornis die waarschijnlijk de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel uit het maagdarmkanaal beperkt.
f. ALT of aspartaataminotransferase (AST) groter dan of gelijk aan 3 keer de bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine (TBL) groter dan of gelijk aan 2 keer ULN bij de screening. Deze beoordelingen kunnen (binnen het tijdsvenster voor de screening) worden herhaald naar eigen goeddunken van de onderzoeker.
g. Slecht beheerste of broze diabetes mellitus.
h. Amputatie van een ledemaat.
i. Cognitieve beperking, in verband met ALS of anderszins, voldoende om het vermogen van de patiënt om de onderzoeksprocedures te begrijpen en/of na te leven en om het informatie- en toestemmingsformulier te ondertekenen, te beperken.
j. Kanker die mogelijk kan uitzaaien (anders dan basaalcelcarcinoom, carcinoom in situ van de cervix, of plaveiselcelcarcinoom van de huid die chirurgisch verwijderd is met schone marges) gediagnosticeerd en behandeld in de afgelopen vijf jaar.
k. Elke andere aandoening, beperking of sociale omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan het onderzoek.
l. De patiënt wordt door de onderzoeker beschouwd als actief suïcidaal of een zelfmoordrisico in te houden.
m. De patiënt heeft een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van minder dan 40 ml/min/1,73 m2 berekend met de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) cystatinevergelijking op basis van een meting van cystatine C bij baseline.
4. Heeft een experimenteel onderzoeksgeneesmiddel genomen binnen 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het eerdere middel, welke van de twee het langste is, voorafgaand aan de toediening
5. Bekend om CK-2127107 of tirasemtiv in een eerder klinisch onderzoek te hebben gekregen
6. Heeft voor de behandeling van ALS om het even welke vorm van stamceltherapie gekregen of overweegt om die in de loop van het onderzoek te krijgen
7. Heeft voor de behandeling van ALS om het even welke vorm van gentherapie gekregen of overweegt om die in de loop van het onderzoek te krijgen
8. Heeft een diafragmatisch pacingsysteem gekregen of overweegt om dit in de loop van het onderzoek te krijgen
9. Voorgeschiedenis van drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar
10. Gebruik van een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A4-remmer binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of een sterke CYP3A4-induceerder binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
11. Gebruik van een medicatie die een substraat is van OCT1/OCT2 binnen 7 dagen
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-000586-37-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03160898 |
| CCMO | NL65920.041.18 |