Voorspellende waarden bij patiënten met een specifieke KRAS mutatie vaststellen in ct DNA in serieel bloedmonsters op een langdurige klinische respons op nivolumab
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ademhalingsorgaan- en mediastinale neoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het onderscheiden van responders en non-responders in het begin van de
behandeling met nivolumab bij patiënten met KRAS positief NSCLC.
Secundaire uitkomstmaten
-Tumor respons volgens RECIST1.1 criteria
-Het testen van biomarkers (bloed en ontlasting) tijdens de nivolumab
behandeling om de vroege tumorrespons te bepalen
-Een eenvoudige, betaalbare, diagnostische test te ontwikkelen die snel in de
klinische praktijk kan worden gebruikt (bijv. ctDNA als biomarker in het
bloed, calprotectine spiegels in zowel de ontlasting als in het serum, eiwitten
gedeeld door zowel de microbiologische darmflora en de tumor die worden
geïdentificeerd door 16s RNA sequencing bij aanvang, serum IL-8, CRP, I-FABP,
endotoxine en CRP-niveaus, of een combinatie).
Achtergrond van het onderzoek
Checkpoint remmers zijn een belangrijke nieuwe behandeling bij longkanker, als
deze behandeling effectief is dan leidt dit tot belangrijke overlevingswinst
met een bewezen betere kwaliteit van leven dan bijvoorbeeld chemotherapie. Het
probleem is dat checkpoint remmers maar werkzaam zijn bij één op de vijf
patiënten.Tot op heden is er geen onderscheidende biomarker die de respons
voorspelt op checkpoint remmers. KRAS gemuteerd DNA zit in het bloed en kan
worden gemeten m.b.v. hele gevoelige meetmethode, de zogenaamde digitale
droplet PCR (ddPCR). Klinische resultaten in uitgebreid NSCLC patiënten met
KRAS mutaties behandeld met nivolumab worden op dit moment gemeten m.b.v.
CT-beeldvorming. Plasma ctDNA zou een vroegere en betere biomarker kunnen zijn
voor de respons en 1-jaars overleving in vergelijking met CT. Als ctDNA een
goede biomarker blijkt te zijn, dan leidt dit tot kostenbesparing in de
gezondheidszorg. Er kan dan eerder besloten worden dat nivolumab niet effectief
is en dus niet verder toegediend zou moeten worden. Voor de patiënten geldt dat
zij dan eerder een andere behandeling aangeboden krijgen die mogelijk wel
effectief is. Het onderzoek in deze patiëntengroep wordt gebruikt als bewijs
voor het klinisch gebruik van ctDNA in bredere zin, aangezien de KRAS mutatie
bij longkanker tot in 30% van de patiënten voorkomt en er slechts 12
verschillende KRAS mutaties aanwezig zijn (beperkt aantal primers nodig).
Doel van het onderzoek
Voorspellende waarden bij patiënten met een specifieke KRAS mutatie vaststellen
in ct DNA in serieel bloedmonsters op een langdurige klinische respons op
nivolumab
Onderzoeksopzet
Dit is een exploratief biomarker onderzoek waarbij 40 proefpersonen die een
eerste lijns behandeling met een platinum bevattende doublet hebben gehad en
een mutatie in exon 12, 13 of 61 van het KRAS-gen hebben, vastgesteld door een
routine NGS analyse-ISO15189 geaccrediteerd laboratorium.
-Plasma voor ctDNA zal worden verzameld en opgeslagen bij aanvang, week 1, 2, 4
en 6 weken na de start van nivolumab,en vervolgens gelijktijdig met
radiologische beeldvorming.
-KRAS mutatie in plasma ctDNA zal worden vastgesteld met ddPCR detectie met
behulp van patiëntspecifieke KRAS mutaties.
-PET/CT scans zullen elke 6 weken tot week 49 worden gedaan, daarna elke 12
weken tot progressie van ziekte.
-Ontlasting zal worden verzameld bij aanvang en bij progressie van ziekte of na
1 jaar, wat het eerst komt.
Inschatting van belasting en risico
Als onderdeel van het onderzoek zal van patiënten worden verwacht dat ze
meerdere bezoeken aan de kliniek bijwonen. Deze verschilt echter qua aantal
niet van de standaard behandeling die patiënten bij een standaard behandeling
zouden krijgen. Patiënten worden zoals gebruikelijk lichamelijk onderzocht met
o.a. meting van vitale functies (zoals zuurstofverzadigingsniveau), bloedtesten
voor de veiligheidsbeoordeling, een zwangerschapstest (voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd) en controle op bijwerkingen zullen ondergaan. Daarnaast
zullen patiënten om de 6 weken (vanaf week 6 tot week 49) en vervolgens elke 12
weken een radiografische beoordeling van hun tumoren (met PET/CT-scan)
ondergaan, tot ziekteprogressie of klinisch voordeel van de behandeling. Bij
bepaalde bezoeken zal ook bloed worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden
(onderzoek naar biomarkers). De frequentie van de bezoeken en het aantal
procedures dat tijdens dit onderzoek uitgevoerd wordt, worden over het algemeen
beschouwd als zorgstandaard. Deze procedures worden door daarin opgeleide
medische deskundigen uitgevoerd en alles zal in het werk worden gesteld om
eventueel ongemak of risico*s voor de patiënt zoveel mogelijk tot een minimum
te beperken. Behandelingen tegen kanker hebben vaak bijwerkingen, waaronder
enkele die levensbedreigend zijn.
Publiek
Hanzeplein 1
Groningen 9713 GZ
NL
Wetenschappelijk
Hanzeplein 1
Groningen 9713 GZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Histologisch bewezen stadium IIIB/IV NSCLC KRAS positieve tumoren
2. Beschikbaarheid van tumorweefsel
3. Eerdere palliatieve radiotherapie moet tenminste 2 weken voor de eerste kuur nivolumab gestopt zijn.
4. Eerdere lijn(en) chemotherapie
5. Behandeling met nivolumab zal worden gestart.
6. Tenminste 1 unidimensionale meetbare lesie volgens RECIST1.1 criteria
7. Levensverwachting > 3 maanden
8. ECOG PS 0-1.
9. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 jaar en ouder
10. Adequate orgaanfuncties
11. Getekend informed consent.
12. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een probate methode van contraceptie gebruiken
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerdere behandeling met een PD-1 of PD-L1 remmer.
2. Longkanker die eerder is behandeld voor een ALK translocatie, EGFR mutatie of een BRAF mutatie
3. Zwangere of zogende vrouwen.
4. Patiënten met een medisch risico vanwege niet-maligne ziekte evenals patiënten met een ongecontroleerde infectie.
5. Patiënten waarbij geen plasma monster is afgenomen bij baseline (voor de behandeling).
6. Patiënten met actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen. Proefpersonen met hersenmetastasen zijn toegestaan indien de metastasen zijn behandeld en er op de MRI-scan geen bewijs van progressie is tenminste 4 weken na einde behandeling en 28 dagen voor de eerste nivolumab toediening. Er moet ook geen noodzaak zijn voor immunosupressieve systemische corticosteroïden (>10 mg / dag prednison equivalenten) voor tenminste 2 weken voor de start van de studiemedicatie toediening.
7. Proefpersonen met meningitis carcinomatosa.
8. Proefpersonen moeten tenminste 14 dagen voor randomisatie zijn hersteld van een grote operatie of van een groot traumatisch letsel.
9. Proefpersonen met eerdere maligniteiten (behalve niet-melanome huidkanker en de volgende carcinoma in situ: blaas, maag, colon, cervix/dysplasie, melanoom of borst) zijn uitgesloten tenzij er tenminste 2 jaar voorafgaand aan de start van het onderzoek een complete remissie werd bereikt en er en er geen extra behandeling nodig is of verwacht wordt tijdens de onderzoeksperiode.
10. Andere actieve maligniteiten die een gelijktijdige interventie vereisen.
11. Proefpersonen met een actieve bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte. Proefpersonen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonsubstitutie vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die naar verwachting niet terugkomen bij afwezigheid van een externe trigger, mogen geïncludeerd worden.
12. Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling net corticosteroïden nodig hebben (>10 mg / dag prednison equivalent) of andere immuunsuppressieve medicatie binnen 14 dagen na randomisatie. Inhalatie van topische steroïden en adrenale vervangende steroïde doses > 10 mg /dag prednison equivalent zijn toegestaan in afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
13. Proefpersonen met interstitiële longziekte die symptomatisch is of kan interfereren met de detectie of behandeling van vermoedelijke drugs gerelateerde longtoxiciteit.
14. Bekende historie met positieve testen voor humane immunodeficiëntie virus (HIV) of bekend met immunodeficiëntie syndroom (AIDS).
15. Een positieve hepatitis B virus of hepatitis C virus die wijst op een acute of chronische infectie.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL57963.042.17 |