Gerandomiseerd open-label onderzoek van 12 maanden met meerdere doseringen naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek/-dynamiek en werkzaamheid van het anti-CD40 monoklonale antilichaam CFZ533 in combinatie met mycophenolaat mofetil en corticosteroïden, met en zonder tacrolimus, in de novo niertransplantatiepatiënten

Doel van deze adaptieve, tweedelige studie is de potentie van CFZ533 te
onderzoeken om calcineurineremmers te vervangen (CNI), bij gelijkblijvend
percentage afstotingen en een betere nierfunctie in een de novo
niertransplantatie populatie die een allograft ontvangt van standaard criteria
donoren.

Deel 1 van dit onderzoek zal zich richten op het profileren van de
farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) bij meervoudige doses en de
tolerantie voor zowel IV en SC CFZ533 toediening als standaard-of-care, de
CNI-gebaseerde immunosuppressie. Nederland neem hier niet aan deel.

Deel 2 zal de veiligheid en werkzaamheid van CFZ533 evalueren bij afwezigheid
van CNI in combinatie met MMF en basiliximab inductie therapie gedurende 12
maanden. Over het algemeen zullen de resultaten van dit onderzoek worden
gebruikt om de dosis van een CFZ533 regime te selecteren voor onderzoek in de
volgende fasen van klinische ontwikkeling.

Primair:
Deel 1: PK, PD en Veiligheid
Om de veiligheid, verdraagbaarheid en de farmacokinetiek van meerdere IV en SC
doses van CFZ533 te beoordelen in combinatie met MMF, CS en Tac (standaard
behandeling) in de novo niertransplantatie patiënten gedurende de behandeling
en follow-up periode.

Deel 2: CNI-vrij Proof-of-Concept
Het beoordelen van de potentie van CFZ533 om het primaire immuunsuppressivum te
zijn in een CNI-vrij regime met MMF in de novo niertransplantatie patiënten op
basis van tBPAR op maand 3 na transplantatie.

Secundair:
Deel 1: PK, PD en Veiligheid
De hoeveelheid en duur van CD40 bezetting in perifeer bloed kwantificeren (vrij
CD40 en totaal CD40 op B-cellen).
Het kwantificeren van de verandering van de uitgangswaarde en het herstel van
het totaal oplosbare CD40 en het totaal oplosbare CD154 in perifeer bloed.
Het evalueren van de immunogeniciteit van CFZ533 via de kwantitatieve analyse
van anti-CFZ533 antilichamen.

Deel 2: CNI-vrij Proof-of-Concept
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van CFZ533 chronisch
toegediend in combinatie met MMF en CS gedurende 3 maanden t.o.v. de standaard
behandeling.
Het beoordelen van de farmacokinetiek van meervoudige doses van IV CFZ533
tijdens de 12 maanden durende behandelingsperiode.
Het kwantificeren van de omvang en duur CD40 bezetting in perifeer bloed (vrij
CD40 en totaal CD40 op B-cellen) gedurende de behandelingsperiode na meerdere
IV doses van CFZ533.
Het vergelijken van de nierfunctie tussen de CFZ533 arm en de controle arm 3
maanden na de transplantatie d.m.v:
Geschatte GFR via de MDRD
Het deel van de patiënten met een eGFR <60 ml / min / 1,73m2
Het deel van de patiënten met een negatieve eGFR helling
Het evalueren van de immunogeniciteit van meervoudige IV doses van CFZ533 via
de kwantitatieve analyse van anti-CFZ533 antilichamen.
Het kwantificeren van de verandering van de uitgangswaarde en het herstel van
het totaal oplosbare CD40 in perifeer bloed tijdens de behandelingsperiode na
meervoudige IV doses van CFZ533

Een gerandomiseerde, twee-delig, 6 of 12 maanden, sequentiële, adaptieve,
gecontroleerde, open-label, multicenter, klinische proof-of-concept studie naar
de evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD van
CFZ533 + MMF + CS, met standaard behandeling met tacrolimus (Part 1) of geen
tacrolimus (deel 2), voor de profylaxe van orgaanafstoting bij volwassen de
novo niertransplantatie patienten in vergelijking met de standaard zorg.

Deel 1 (PK, PD en Veiligheid):
Arm 1, in totaal 6 patiënten ontvangen IV inductie (dag 1) en SC toediening op
dag 15, 29, 43 en 71 van 3 mg / kg CFZ533 met standaard dosering tacrolimus
(volbloed dalconcentratie 4-11 ng / ml), MMF en CS.
Nadat Arm 1 is gevuld, als de tussentijdse beoordeling van PK / PD gegevens de
voorspelde blootstelling verdraagzaamheid bevestigen, zal de inclusie voor deel
2 worden gestart.
Alle patiënten die deelnamen in deel 1 zullen de SoC blijven houden tot Maand 6
(EOS).
Wanneer de tBPAR in deel 1 meer dan 20% bedraagt (met hoge waarschijnlijkheid
(> 90%) op elk tijdstip binnen drie maanden na de transplantatie, zal de
behandelingsarm worden gestaakt en daarmee de studie beëindigd.

Deel 2 (CNI-vrije PoC):
Na en 2:1 randomisatie, zullen 45 patiënten parallel deelnemen in de armen 2A
en 2B. Arm 2A zal meerdere intraveneuze CFZ533 10 mg / kg doses ontvangen met
basiliximab inductie, MMF en CS;
Arm 2B (controle arm) zal standaard behandeling met tacrolimus ontvangen
(volbloed dalconcentratie 4-11 ng / mL) met basiliximab inductie, MMF en CS.

Primaire eindpunten en PoC bepaling zal plaatsvinden via tussentijdse analyse
na het Maand 3 bezoek.
De stopregel zoals beschreven voor deel 1 is ook van kracht in deel 2.

Deel 1 Arm 1, n = 6: CFZ533 3,0 mg / kg SC (5 doses, de eerste dosis is IV, SC op Dag 15, 29, 43 en 71) + tacrolimus (4-11 ng / ml) + MMF 1,0 g tweemaal daags + CS Deel 2 Arm 2A, n = 30: Basiliximab 20 mg (dagen 0, 4) + CFZ533 10 mg / kg IV (17 doses) + MMF 1,0 g tweemaal daags + CS Arm 2B Controle / standaard van zorg, n = 15: Basiliximab 20 mg (dagen 0, 4) + Tacrolimus (4-11 ng / ml) + MMF 1,0 g tweemaal daags + CS

Studieduur: 1 jaar, 23 bezoeken à 2 uur
Bloeddruk, pols, lichaamstemperatuur 16x
Meten gewicht 15x en lengte 1x
Lichamelijk onderzoek 4x
Bloed en urine onderzoek op elke visite (behalve Dag 10)
Zwangerschapstest elk half jaar
Nierbiopsie indien medisch vereist
ECG elk half jaar
TBC test

Optioneel onderzoek: farmacogenetisch onderzoek.