Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, tweearmig multicenter onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van een eenmaal per nacht toe te dienen orale suspensieformulering van natriumoxybaat voor verlengde afgifte (FT218) voor de behandeling van overmatige slaperigheid overdag en kataplexie bij proefpersonen met narcolepsie

Narcolepsie is een chronische, het leven verstorende slaapstoornis van
neurologische oorsprong die wordt gekenmerkt door 5 hoofdsymptomen: overmatige
slaperigheid overdag (EDS), kataplexie, hypnagoge hallucinaties (HH),
slaapparalyse (SP) en verstoorde nachtelijke slaap (DNS). Narcolepsie gaat
gepaard met verhoogde morbiditeit, verhoogde mortaliteit en verminderde
kwaliteit van leven. Daarnaast is sprake van een aanzienlijke sociale en
economische impact op patiënten met narcolepsie, hun families en het
zorgstelsel.
In het kader van een recent voor de narcolepsie-gemeenschap door de Amerikaanse
Food and Drug Administration (FDA) geïnitieerde bijeenkomst stelde de FDA de
volgende vraag: 'Aannemend dat uw aandoening niet volledig kan worden genezen,
waar zou u dan naar zoeken in een ideale therapie voor uw aandoening?' In een
door de patiëntenbelangenorganisatie Unite Narcolepsy verspreid tussentijds
rapport waarin de resultaten van een patiëntenenquête met 1350 reacties ter
voorbereiding op de FDA-bijeenkomst waren samengevat, was de eerste reactie op
de vraag van de FDA het volgende fragment van een reactie van een patiënt:*Een
geneesmiddel dat voor consistente en adequate controle over de slaperigheid
overdag zou zorgen zonder harde 'crash' en waarvan voor het naar bed gaan 1
dosis zou moeten worden ingenomen om te resulteren in 8 uur herstellende
slaap.*
Door Flamel Technologies is een geneesmiddeltoedieningstechnologie ontwikkeld
die is ontworpen om de opname van een geneesmiddel te verlengen en/of vertragen
om zo het farmacokinetische (PK) profiel hiervan onder controle te houden. Op
basis van deze eigendomsrechtelijk beschermde technologie voor toediening via
gecontroleerde afgifte (Micropump®) is door Flamel Technologies een nieuwe
formulering van natriumoxybaat ontworpen die voor de patiënt praktischer is
omdat deze slechts eenmaal (vóór het naar bed gaan) hoeft te worden gedoseerd.
De dosering eenmaal per nacht is een verbetering ten opzichte van het huidige
goedgekeurde doseringsregime voor Xyrem waarbij narcolepsiepatiënten midden in
de nacht wakker moeten worden om een tweede dosis in te nemen. Er wordt gesteld
dat het doseringsregime met eenmaal FT218 per nacht voor patiënten een
verbeterde therapeutische optie vormt.

Primaire doelstelling
De primaire doelstelling van het onderzoek is:
• Het vergelijken van de werkzaamheid van 6,0, 7,5 en 9,0 g FT218 met die van
placebo bij het behandelen van EDS bij zowel NT1- als NT2-patiënten zoals
gemeten via de gemiddelde slaaplatentie op de Maintenance of Wakefulness Test
(MWT) en via de beoordeling van slaperigheid met de Clinical Global Impression
(CGI)
• Het vergelijken van de werkzaamheid van 6,0, 7,5 en 9,0 g FT218 met die van
placebo bij het behandelen van kataplexie bij NT1-patiënten zoals gemeten via
het aantal kataplexie-aanvallen (NCA) dat is bepaald aan de hand van het item
kataplexie-frequentie in het dagboek voor slaap en symptomen

Secundaire doelstelling
De secundaire doelstelling van het onderzoek is:
• Het vergelijken van de werkzaamheid van 6,0, 7,5 en 9,0 g FT218 met die van
placebo bij het behandelen van DNS bij zowel NT1- als NT2-patiënten zoals
bepaald via PSG-metingen van slaapfragmentatie gedefinieerd als verschuivingen
naar waken of N1 door een slaapverandering

Tertiaire doelstellingen
De tertiaire doelstellingen van het onderzoek zijn het vergelijken van de
werkzaamheid van doses van 6,0, 7,5 en 9,0 g FT218 met placebo bij het
verbeteren van het volgende:
• EDS bij zowel narcolepsie NT1 als NT2 zoals gemeten aan de hand van
patiëtenverslag via de Epworth Sleepiness Scale (ESS)
• Aantal ontwakingen bij zowel NT1 als NT2 bepaald via PSG zoals gedefinieerd
door de American Academy of Sleep Medicine (slaapkwaliteit bij zowel NT1 als
NT2 bepaald via het dagboek voor slaap en symptomen; visuele analoge schaal
(VAS) voor slaapkwaliteit in het slaapdagboek; VAS voor het verkwikkende effect
van de slaap)
• Hypnagoge hallucinaties en SP-symptomen bij NT1-patiënten zoals gemeten via
het dagboek voor slaap en symptomen

Veiligheidsdoelstelling
De veiligheidsdoelstelling van het onderzoek is:
• Het evalueren van de relatieve veiligheid van FT218 in vergelijking met
placebo.

Het betreft een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, 2-arm
multicenter klinisch onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en
veiligheid van een eenmaal per nacht toe te dienen formulering van
natriumoxybaat (FT218) voor de behandeling van overmatige slaperigheid overdag
(EDS) en kataplexie bij proefpersonen met narcolepsie. Via randomisatiemethodes
worden proefpersonen op basis van narcolepsietype (NT1/NT2) en in een
verhouding 1:1 gestratifcieerd naar 1 van de 2 behandelingsarmen (FT218 en
placebo). In totaal worden naar elk van de behandelingsarmen 132 proefpersonen
gerandomiseerd, waarbij in elke behandelingsarm minimaal 107 proefpersonen (>
80%) zowel EDS als kataplexie (d.w.z. NT1) hebben. Het onderzoek is
onderverdeeld in 4 opeenvolgende onderzoeksperiodes. De onderzoeksopzet omvat
geplande dosistitratie naar gestabiliseerde dosistoediening van FT218.
Er worden via een opzet met één enkele parallelle groep twee populaties
narcoleptische patiënten bestudeerd: 1) narcolepsie met zowel EDS als
kataplexie (NT1) en 2) narcolepsie met EDS maar zonder kataplexie (NT2).
De periode met onderzoeksbehandeling vanaf screening tot follow-up duurt
ongeveer 17 weken. Er is sprake van een 3 weken durende screeningsperiode,
gevolgd door een centrale beoordeling van screeningsresultaten voor PSG en
volgende dag uitgevoerde MWT (deze kan maximaal 2 dagen duren). Als de patiënt
hiervoor in aanmerking komt, vindt randomisatie plaats. Na randomisatie moet
dosering starten binnen 6 dagen (de periode van randomisatie tot dosering is
bedoeld om levering van onderzoeksgeneesmiddel aan het centrum mogelijk te
maken, totale periode van PSG en MWT tot dosering is niet langer dan 7 dagen).
Voor naar de actieve arm van het onderzoek gerandomiseerde patiënten is de
maximale duur van de behandeling met FT218 13 weken, inclusief opwaartse
titratie gedurende een periode van 8 weken met 5 weken stabiele dosering met
9,0 g/nacht. Bij naar placebo gerandomiseerde proefpersonen is geen sprake van
blootstelling aan de onderzoeksbehandeling.
Er vindt ten minste 1 week na de laatste dosis FT218 of placebo (periode 4,
bezoek 9, week 15, dag 1 [+4/ 0 (d.w.z. minimaal 7 dagen na de laatste dosis in
het onderzoek)]) een follow-upbezoek plaats. Voor bijwerkingen die niet
verdwijnen vindt aanvullende follow-up voor veiligheid en behandeling plaats
zoals bepaald door de onderzoeker.

De dosering van FT218 of placebo vindt als volgt via opwaartse titratie in 4 periodes plaats: FT218 4,5 g of placebo dagelijks gedurende 1 week, FT218 6,0 g of placebo dagelijks gedurende 2 weken, FT218 7,5 g of placebo dagelijks gedurende 5 weken en FT218 9,0 g of placebo dagelijks gedurende 5 weken. Het onderzoeksgeneesmiddel wordt oraal vóór het naar bed gaan ingenomen.

Op basis van vroege onderzoeken naar FT218 is het mogelijk om een aantal van de
ongemakken en risico's te voorspellen. De gegevens duiden erop dat mogelijke
risico's van FT218 waarschijnlijk beheersbaar zullen zijn en zullen worden
gecontroleerd zoals bij Xyrem het geval is.
De klinische veiligheid van Xyrem is vastgesteld en vormt de basis voor het
veiligheidsplan m.b.t. FT218. De bijwerkingen door alle oorzaken en de
behandelingsgerelateerde bijwerkingen van Xyrem omvatten: buikpijn, diarree,
misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, perifeer oedeem, anorexie,
duizeligheid, hoofdpijn, abnormale dromen, verwarde toestand, nachtmerries,
slaapwandelen en enurese. De vaakst vastgestelde bijwerkingen van
natriumoxybaat zijn misselijkheid, duizeligheid en hoofdpijn. Bijwerkingen
waarbij sprake was van een dosis-responsverband omvatten misselijkheid,
overgeven, paresthesie, desoriëntatie, prikkelbaarheid, aandachtsstoornis,
dronken gevoel, slaapwandelen en enurese. Deze bijwerkingen zijn het meest
uitgesproken bij de hogere dosis van 9,0 g, en houden in sommige gevallen
verband met de dosis van 7,5 g. De bij Xyrem gebruikte methodes voor opwaartse
titraties tot de maximumdosis zijn derhalve geschikt om de veiligheid en
verdraagbaarheid vast te stellen bij patiënten die aan dit klinische onderzoek
zullen deelnemen.
Naast de klinische veiligheid en werkzaamheid moet goed worden gekeken naar het
risico-voordeelprofiel voor wat betreft het misbruikpotentieel. Flamel
Technologies heeft gekeken naar de bredere risico's m.b.t. misbruikpotentieel.
Gegevens m.b.t. het misbruikpotentieel van illegale vormen van GHB,
natriumoxybaat en verwante producten met misbruikpotentieel zijn door de
Commissie van deskundigen op het gebied van drugsverslaving van de
Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in 2012 uitgebreid beoordeeld. Bij deze
bijeenkomst werd vastgesteld dat de meeste GHB voor misbruik afkomstig is van
clandestiene productie en er was sprake van consensus over de bijbehorende
smalle veiligheidsmarge.
FT218 zal een gunstige en alternatieve behandelingsstrategie bieden voor
patiënten met narcolepsie. Natriumoxybaat heeft een goed gekarakteriseerd
veiligheidsprofiel en is onder artsen een bekende en erkende therapeutische
optie voor het behandelen van patiënten met NT1 en NT2. Artsen zijn voor het
merendeel vertrouwd met het gebruik en de toepassing van het middel in de
klinische praktijk en de mogelijke voordelen van het natriumoxybaat zijn in de
literatuur gedocumenteerd. De belasting voor de in dit onderzoek opgenomen
patiënten is geconcentreerd, maar niet significant hoger dan wat zij in de
standaard klinische praktijk voor behandeling van de ziekte ervaren.