Een fase I/I studie naar de veiligheid en effectiviteit van preemptive vaccinatie met met PD-L silenced, minor histocompatibiliteits-antigen UTA2-1 beladen dendritische cellen na allogene stamceltransplantatie

Allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) kan een curatieve optie zijn voor een
vele hematologische maligniteiten. Het therapeutische effect van deze
behandeling wordt met name veroorzaakt door de "killer" T cellen van de donor
die al aanwezig zijn in het transplantaat.Echter kan allo-SCT leiden tot
ernstige en soms dodelijke bijwerkingen zoals omgekeerde afstotingsreactie
(Graft versus Host ziekte; GVHD), omdat merendeels van de donor T cellen niet
tumor-specifiek maar allo-specifiek zijn, waardoor ook de gezonde organen van
de patiënt worden aangevallen. Om dit te voorkomen dienen uitsluitend de
tumor-specifieke T cellen geactiveerd te worden. Bovendien is bij veel
patiënten het anti-tumor effect te zwak om de patiënt volledig te kunnen
genezen. Aanhoudende remissies zijn helaas alleen bereikt in 30-60% van de
patiënten. Dit komt waarschijnlijk omdat de donor T cellen niet effectief
worden geactiveerd door het ontbreken van een andere celtype, namelijk de
dendritische cel (DC). Deze cellen zijn namelijk essentieel om een
afweerreactie op gang te brengen door (vreemde) antigenen aan T cellen te
presenteren. Hieruit volgt dat vaccineren van patiënten met DCs die ook beladen
zijn met tumor-specifieke antigenen een tumor-specifieke afweerreactie op gang
kan brengen zonder bijwerkingen. We hebben onlangs een belangrijk tumor
specifieke transplantatie antigen ontdekt: het UTA2-1 antigen. Dit antigen is
aanwezig in de tumor cellen van patiënten met B cel maligniteiten, multipele
myeloom en AML.
In eerdere studies hebben we geschikte patiënten met tumor antigen ( o.a
UTA2-1) beladen DCs gevaccineerd. De vaccinaties waren induceerden geen
bijwerkingen en kon een tumor specifieke immuunreactie opgang kan brengen, maar
in enkele patiënten. De immuunreacties waren bovendien te zwak om klinische
respons te induceren, implicerend dat de vaccinatie strategie verbeterd dient
te worden. Recentelijk is ontdekt dat de T cel activerende functie van DCs
significant wordt verbeterd door de expressie van twee afweer remmende
moleculen: PD-L1 en PD-L2 uit te schakelen. In onze nieuwe onderzoek we gaan
dus de patiënten vaccineren met UTA2-1 beladen DCS waarin de expressie van
PD-L1/PD-L2 moleculen uitgeschakeld zijn. De vaccinaties zullen bovendien
plaatsvinden in een stadium, waar de tumor niet of nauwelijks aantoonbaar is,
zodat de afweercellen effectief hun werk kunnen doen tegen de residuale tumor
cellen.

Het hoofddoel van deze studie is om de veiligheid, toxiciteit en immunologische
en klinische effectiviteit vast te stellen
van een nieuwe behandelingsstrategie, waarin patienten na allogene
transplnatatie zullen worden gevaccineerd met UTA2- antigen beladen DCs die
niet meer in staat zijn om PD-L1/PDL-2 moleculen tot expressie te brengen. De
behandeling zal toegepast worden bij patiënten met multipele myeloom,
chronische lymfatische leukemie (CLL), B-cel Non-Hodgkin lymfomen en acute
myeloid leukemie.

Het betreft een fasel/II onderzoek in een cohort van minimaal 11 en maximaal 17
allo-SCT patiënten. Het onderzoek cohort zal bestaan uit HLAA2 en
UTA2-1 positieve patiënten, die een allotransplant ondergaan van een HLA
identieke maar UTA2-1 negatieve donor. Voor de vaccinatie dienen de patienten
geen acute GVHD >= graad 2 of extensieve chronische GVHD ontwikkeld te hebben,
en geen immuun suppressieve behandeling hebben ontvangen 4 weken voor de
vaccinatie.

Studie is opgezet met als primaire eindpunten veiligheid en immunologische
effectiviteit van de behandeling.
Studie eindpunten zijn:
1. CTC toxiciteits graad 3 en 4
2. acute en chronische GvHD
3. immune gevolgen, met inbegrip van het ontwikkelen van UTA2-1-specifieke T
cel responses in het perifeer bloed.
4. klinische respons en duur van de respons

Geschikte patiënten zullen, en na het afbouwen van immuun suppressieve GvHD-preventie behandeling, gevaccineerd worden mits ze 4 weken na stoppen van immuunsupressie geen aGvHD >graad 2 ontwikkelen. De vaccin bestaat uit in het laboratorium gekweekte en met UTA2-1 peptide beladen donor DCs, die bovendien, via een siRNA behandeling, niet meer instaat zullen zijn om PD-L1 en PDL2 moleculen tot expressie te brengen. DCs vaccines zullen toegediend worden met een totale dosis van minimaal 45 en maximaal 90x10^6 DCs; in 3 porties met twee weken intervallen. Patiënten zullen worden onderzocht op het optreden invloed op het immuunsysteem en het ontwikkelen van specifieke afweerreacties tegen de UTA2-1 antigen. Positieve uitkomsten van het onderzoek kunnen betekenen dat deze vaccinatie strategie een standaard behandeling wordt bij de behandeling van geschikte patiënten met kwaadaardige hematologische ziekten, met als uiteindelijk doel de kans op genezing te verhogen.

Belasting: Patiënten zullen worden behandeld en gecontroleerd op de polikliniek
met wekelijks of 2 wekelijks
intervallen voor de gebruikelijke controles waaronder lichamelijk onderzoek en
bloedonderzoek en -indien nodig- aanvullend
röntgenonderzoek en beenmergpuncties . Extra studie procedures houden in: 3 DC
vaccinaties met een interval van 2
weken en bloedafnames om de immunologische effecten te beoordelen: 40 ml bloed
week -2 en ook op week 0,1,2,4,
6, 10,14 en 20 na de 1e vaccinatie. Risico van de vaccinatie is de inductie van
Graft versus Host ziekte.
In twee voorafgaande fase I/II studies met peptide beladen host of donor DCs
trad geen GvHD en andere toxiciteit op. Omdat in de
huidige studie een uitsluitend in hematopoietische cellen aanwezige antigen
gebruikt wordt, verwachten we geen
toxiciteit, maar kunnen dit niet geheel uitsluiten.

Voordeel: Een DLI is de standaard behandeling voor patiënten die niet hebben
gereageerd op allo SCT. Deze
procedure is geassocieerd met een aanzienlijk risico op ernstige soms fatale
GvHD.
Als de voorgestelde behandeling effectief en veilig is kunnen zulke
risicodragende verdere behandelingen vermeden worden.