RAD1901 is een nieuwe selectieve ER-modulator (SERM)/selectieve ER-degrader (selective ER degrader, SERD), waarvan eerder in zowel niet-klinische als klinische onderzoeken aangetoond werd dat het de ER moduleert. Het doel van dit onderzoek is het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Borstneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd (incl. tepel)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire doelstelling van dit onderzoek is:
* Het effect bepalen van behandeling met RAD1901 op de expressie van de
estrogeenreceptor (ER) en binding van estradiol aan de ER in laesies van
patiënten met gemetastaseerde borstkanker (metastatic breast cancer, mBC),
gemeten door 16* 18F fluor-17*-estradiol (18FES)-positron
emissietomografiebeeldvorming (PET)
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
* Het correleren van veranderingen in 18FES-opname na behandeling met RAD1901
met klinische responsen gemeten aan de hand van respons-evaluatiecriteria voor
solide tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1
* Het evalueren van de voorlopige anti-tumoreffecten van RAD1901
* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van RAD1901
* Het beoordelen van de farmacokinetiek van RAD1901
De verkennende doelstellingen van het onderzoek zijn:
* Het verkennen van de relatie tussen ER-mutatiestatus in circulerend
tumor-deoxyribonucleïnezuur (circulating tumour deoxyribonucleic acid, ctDNA)
in plasma en de klinische respons
* Het verkennen van het effect van RAD1901 op ER/progesteronreceptor en
Ki67-tumormarkers in tumorbiopsies en het correleren van de effecten met de
klinische respons
* Het verkennen van het effect van RAD1901 op circulerende tumorcellen
(circulating tumour cells, CTCs)
Achtergrond van het onderzoek
Achtergrond van indicatie:
Borstkanker is de meest voorkomende kanker bij vrouwen in Nederland en de
westerse wereld, en de meest vaak voorkomende oorzaak van kankergerelateerd
overlijden (1). Voor prognostische en therapeutische doeleinden is kennis van
de expressieniveaus van verschillende receptoren belangrijk. De
estrogeenreceptor (ER) komt tot expressie in ongeveer 70% van de
borstkankertumoren. Deze patiënten hebben een gunstigere prognose, en zullen
waarschijnlijk reageren op antihormonale therapie (2). Antihormonale therapie
speelt een belangrijke rol in de behandeling van ER-positieve patiënten,
aangezien deze effectief is bij 50 tot 60% van alle ER-positieve patiënten en
minder bijwerkingen heeft dan chemotherapie. Er zijn verschillende
geneesmiddelen die zich richten op de ER-signaaltransductieroutes en die
goedgekeurd zijn voor de behandeling van borstkanker: selectieve ER-modulatoren
(SERMs; bv. tamoxifen), steroïdale en niet-steroïdale aromatase-remmers (bv.
anastrozole, exemestane), en selectieve ER- down regulators (SERDs) (bv.
fulvestrant).
ER aanpakken met RAD1901:
RAD1901, een nieuwe chemische entiteit, is een orale biobeschikbare SERM met
gemengde estrogeen-agonist/antagonist activiteit die weefselselectieve
SERD-activiteit laat zien, en die ontwikkeld wordt voor de behandeling van
gemetastaseerde borstkanker (metastatic breast cancer, mBC). Preliminair
onderzoek van RAD1901 werd ook geïnitieerd voor de behandeling van aan
menopauze gerelateerde vasomotorsymptomen bij vrouwen die een natuurlijke of
chirurgisch-geïnduceerde menopauze ondervinden.
RAD1901 werd geselecteerd voor klinische ontwikkeling op basis van zijn
gunstige weefselselectieve profiel en zijn vermogen om de bloed-hersenbarrière
over te steken. De SERD-activiteit van RAD1901 maakt het een aantrekkelijke
behandeling voor patiënten met ER-positieve mBC, waaronder patiënten met
hersenmetastasen.
Doel van het onderzoek
RAD1901 is een nieuwe selectieve ER-modulator (SERM)/selectieve ER-degrader
(selective ER degrader, SERD), waarvan eerder in zowel niet-klinische als
klinische onderzoeken aangetoond werd dat het de ER moduleert. Het doel van
dit onderzoek is het visualiseren en kwantificeren van ER-bindingsplaatsen
gedurende behandeling met RAD1901. Absolute en relatieve expressieniveaus van
ER (uitgangswaarde en gedurende behandeling) gekwantificeerd aan de hand van
18FES-PET-beeldvorming zullen gecorreleerd worden met objectieve tumorrespons
in aanwezigheid van meetbare laesies, op basis van de computertomografie
(CT)-scans gedurende follow up.
Onderzoeksopzet
Onderzoeksperiode:
Behandelingsduur * patiënten met een aangetoonde afname in 18FES-opname * 75%
na 14 dagen van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen het
onderzoeksgeneesmiddel blijven ontvangen tot aan ziekteprogressie,
onaanvaardbare toxiciteit of keuze van de patiënt/onderzoeker om de behandeling
stop te zetten. Patiënten met een aangetoonde 18FES-opname van < 75%
vergeleken met uitgangswaarde na 14 dagen van toediening van RAD1901 zal sterk
worden aanbevolen om het onderzoek stop te zetten, tenzij ze klinisch voordeel
ondervinden (of ze door willen blijven gaan).
Duur van follow-up * alle patiënten zullen gevolgd worden tot 30 dagen na
toediening van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tot alle
behandelingsgerelateerde bijwerkingen (adverse events, AEs) zijn opgelost of
gestabiliseerd op niveau 2 of lager.
Onderzoeksduur * achttien maanden inschrijving, dertig maanden om het onderzoek
te voltooien
Onderzoeksproduct en/of interventie
RAD1901 zal worden geleverd als capsules van 100 mg om oraal in te nemen.
Inschatting van belasting en risico
De belasting en risico voor de proefpersonen in het kader van het onderzoek
zijn als volgt:
Aantal bloedafnames: 8 x 50 ml = 400 ml in totaal.
Bezoeken bij de arts/onderzoeker: 17 bezoeken.
Patient wordt gevraagd vragenlijsten over kwaliteit van leven in te invullen.
Patien zal worden gevraagd om dagboekje bij te houden.
Patient zal lichamelijk onderzoek ondergaan.
Bij patient zal tumor biopt worden afgenomen: 3 keer.
Bij patient zal CT scan worden gedaan: 8 keer.
Bot-scan/bot-rontgen: 8 keer.
PET/CT-scan met 18FES-tracer: 2 keer.
ECG: 16 keer.
MRI-scan: 8 keer.
Patient zal transvaginale echo ondergaan: 2 keer.
Tijdens het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel zal de patient 1 keer per
dag (op hetzelfde tijdstip) voor minstens 2 uur rechtop moeten blijven. Patient
kan minstens 30 minuten voorafgaand aan de inname een lichte maaltijd nuttigen,
en patient moet zich onthouden van eten en drinken (behalve water) tot 1 uur na
inname.
De proefpersoon kan mogelijk bijwerkingen ondervinden van het
onderzoeksgeneesmiddel. De proefpersoon kan tevens lokaal last ondervinden van
de studieprocedures/testen: lokaal last van het aanprikken bij de bloedafnames;
kneuzing op plek waar naald in de huid gaat, duizeligheid en in zeldzame
gevallen een infectie. De patient kan last ondervinden van de plakkers die op
het lichaam worden geplakt ivm de ECG. De patient kan licht ongemak ervaren bij
de intravaginale echo vanwege de druk van de sonde. CT-scan zal patient
blootstellen aan lage dosis straling. De gebruikte contrastvloeistof bij de
CT-scan kan de patient pijn, een branderig gevoel, opvliegers of ernstige
allergische reactie geven. De MRI-scan kan schadelijk zijn als patient metaal
in haar lichaam heeft. De bij MRI-scan gebruikte contrastvloeistof kan
hoofdpijn, misselijkheid, buikpijn en stuipen veroorzaken, of ernstige
allergische reactie waarbij patient moeite kan krijgen met ademhaling en daling
van bloeddruk. De contrastvloeistof gebruikt bij de botscan kan de patient een
allergische reactie, uitslag of zwelling geven. Daarnaast bestaat er een risico
op infectie of bloeding bij het inbrengen van de naald in de ader. Voor de
PET-scan zal een radioactieve tracer (18FES) in het lichaam geïnjecteerd
worden. De hoeveelheid bestraling waaraan patient zal worden blootgesteld, is
zeer klein, en het risico op negatieve gevolgen daarvan is zeer laag. Patient
kan in zeldzame gevallen echter allergische reacties ontwikkelen. Patient kan
eveneens een roodheid of irritatie ontwikkelen op de plaats waar de tracer
geïnjecteerd was. Het laten afnemen van tumorbiopsieën kan een zekere pijn,
ontsteking, bloeding, zwelling en/of infecties veroorzaken op de plaats van de
biopsie. Een allergische reactie kan zich ook voordoen, omwille van de
anesthetica. Er is een zeldzame mogelijkheid dat tumorcellen zich van de tumor
naar het omliggende gebied verspreiden. Er kan zich een litteken vormen op de
plaats van de biopsie.
Publiek
Winter Street 950
Waltham MA 02451
US
Wetenschappelijk
Winter Street 950
Waltham MA 02451
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patiënten met histologisch bewezen, ER-positieve, humane epidermale groeifactorreceptor 2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)-negatieve, plaatselijk gevorderde, niet-opereerbare, en/of mBC.
a) ER-positieve tumor gedefinieerd als * 1% kleuring door IHC zoals gedefineerd in 2010 ASCO aanbevelingen voor ER testing
b) HER2-negatieve tumor gedefinieerd als een IHC-resultaat van 0 of 1+ voor expressie van cellulair membraaneiwit, of resultaat van fluorescentie in situ-hybridisatie (ISH) negatief resultaat zoals gedefineerd in 2013 ASCO aanbevelingen voor HER2 testen.
2. Tumorprogressie na * 6 maanden van ten minste 1 lijn van hormonale systemische behandeling (SERM, SERD, of aromatase-remmer) in de gemetastaseerde setting
3. Meetbare aandoening volgens RECIST-criteria v1.1 of klinisch evalueerbare aandoening. Ten minste 1 niet-bestraalde laesie (meetbaar en/of niet-meetbaar) die nauwkeurig kan worden beoordeeld aan de hand van CT/magnetische resonantiebeeldvorming/gewone röntgenfoto op de uitgangswaarde en bij follow-upbezoeken
4. 18 jaar of ouder
5. Patiënten moeten postmenopauzaal zijn, gedefinieerd als volgt:
a) Ouder dan 56 jaar met amenorroe gedurende > 12 maanden
b) Jonger dan 56 jaar met amenorroe gedurende > 12 maanden, estradiolniveau in serum < 20 pg/ml, en niveau van follikel stimulerend hormoon > 40 mIE/ml
c) Voorafgaande bilaterale ovariotomie
d) Premenopauzale patiënten die medisch ingeleid worden om postmenopauzaal te worden met als doel het ondergaan van endocriene therapie als zorgstandaardbehandeling, zijn geschikt met overleg van toepasbare laboratoriumtesten
6. Geen eerdere behandeling met RAD1901, GDC-0810, AZD9496, of andere onderzoeks-SERD.
7. ECOG-performancestatus (Eastern Cooperative Oncology Group) van 0-2
8. Levensverwachting > 3 maanden
9. Verdwijnen van alle toxische effecten van voorafgaande behandeling of chirurgische procedures tot niveau * 1 (behalve alopecie)
10. Toereikende orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
a) Toereikende beenmergfunctie
* absolute neutrofielentelling * 1,5 x 109/l
* bloedplaatjes * 75 x 109/l
b) Toereikende leverfunctie
* Totaal bilirubine * 1,5 x bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN) ongeacht levermetastasen. Inclusie van patiënten met verhoogd indirect bilirubine in het serum (* 3 x ULN) als gevolg van het syndroom van Gilbert is toegestaan
* Aspartaataminotransferase (AST), alanine-aminotransferase (ALT) * 3 x ULN, of AST en ALT * 5 x ULN, als levermetastasen aanwezig zijn
* Internationaal genormaliseerde verhouding (International Normalised Ratio, INR) < 1,6 x ULN
c) Toereikende nierfunctie
* Creatinine * 1,5 x ULN voor grenzen in de instellingen OF creatinineklaring > 60 ml/min/1,73 m2 berekend mbv de Cockcroft-Gault formule voor patiënten met creatinineniveaus boven de normen in een instelling
11. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet gegeven worden overeenkomstig de Internationale Conferentie voor Harmonisatie, goede klinische praktijk, en landelijke regelgevingen
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven
2. Ernstige gelijktijdig voorkomende ziekte, infectie of comorbide aandoening die, in de ogen van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor inschrijving
3. Meer dan 3 lijnen van endocriene therapie voor gemetastaseerde ziekte
4. Voorafgaande anti-kankerbehandeling of onderzoeksgeneesmiddeltherapie binnen de onderstaande periodes:
a) Therapie met tamoxifen of fulvestrant < 42 dagen voorafgaand aan de 1e 18FES-PET-scan
b) Andere anti-kanker endocriene therapie < 14 dagen voorafgaand aan de 1e dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
c) Chemotherapie < 28 dagen voorafgaand aan de 1e dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
d) Onderzoeksgeneesmiddeltherapie < 28 dagen of 3 halveringstijden (welke langer is) voorafgaand aan de 1e dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
5. Patiënten met metastatische ziekte waarbij alleen de lever is betrokken.
6. Patiënten met onbehandelde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel. Note: Voor patienten met centrale zenuwstelsel metastasen om geschikt te zijn, moeten zij radiotherapie hebben afgerond ten minste 14 dagen voor inschrijving en hebben geen steroide medicatie nodig. Als anti-convulsieve medicatie nodig is, moeten patienten stabiel zijn op een non-enzym-induceerende anti-convulsieve behandeling.
7. Patiënten met bekende endometriale aandoeningen, waaronder bewezen endometriale hyperplasie, disfunctionele baarmoederbloedingen, of cysten
8. Diagnose van secundaire maligniteit binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van afdoende behandelde basaalcel- of plaveiselcelhuidkanker, of carcinoma in situ
9. Een van de onderstaande aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving: hartinfarct, ernstige/instabiele angina, doorlopende hartritmestoornissen niveau > 2, boezemfibrilleren van elk niveau dat niet onder controle is, coronaire/perifere bypassoperatie, symptomatisch hartfalen, of cerebrovasculair accident, inclusief transiënte ischemische aanval
10. Patiënten met een voorgeschiedenis van één van de onderstaande bloedaandoeningen:
a) Patiënten die worden behandeld met antistollingsmiddelen (bv. warfarine of heparine) mogen deelnemen mits de dosis en antistollingsmiddelen parameters stabiel zijn (zoals gedefinieerd door de plaatselijke zorgstandaard) voor ten minste 1 maand voorafgaand aan de 1e dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
b) Een voorgeschiedenis van coagulopathie, inclusief een voorgeschiedenis van diep-veneuze trombose of longembolie binnen de afgelopen 6 maanden (met uitzondering van afdoende behandelde kathetergerelateerde veneuze trombose die voorkomt > 1 maand voorafgaand aan de 1e dosis van het onderzoeksgeneesmiddel)
11. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntie virus, of actieve hepatitis C of hepatitis B virusinfectie
12. Patiënt heeft een minder goed werkende gastro-intestinale functie, of een ziekte die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bv. ulceratieve ziektes, onbeheerste misselijkheid, onbeheerst braken, chronische of onbeheerste diarree, malabsorptiesyndroom, maagbypass, of resectie van de dunne darm)
13. Zware operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de 1e dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
14. Lokale bestralingstherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de 1e dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
15. Gebruik van sterke cytochroom P450 (CYP)3A4/5-remmers en sterke CYP3A4/5-inductoren die niet 7 dagen voorafgaand aan, en gedurende de onderzoeksbehandeling, stopgezet kunnen worden
16. Patienten met een endometrische dikte > 11 mm
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-003555-22-NL |
| CCMO | NL54809.042.15 |
| Ander register | zal worden geregistreerd in ClinicalTrials.gov |