Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek ter evaluatie van de effecten op hart en nieren bij kortetermijnbehandeling met elamipretide bij patiënten die gehospitaliseerd zijn met congestie omwille van hartfalen.

Elamipretide werkt in op mitochondriale cardiolipine en men gelooft dat het de
functie van de mitochondriale ademhalingsketen verbetert, de vrije radicalen
productie doet afnemen en de adenosine trifosfaat (ATP) productie doet stijgen.
Het is orgaan agnostisch en zou dus de functie van de nier, lever, bloedvaten,
skeletspier en de hersenen en het hart kunnen verbeteren. De multi-orgaan
potentieel gunstige maatregelen op de functie en het metabolisme waargenomen in
vitro en in diermodellen maakt het een veelbelovende kandidaat om de complexe
wisselwerking van factoren die uiteindelijk resulteert in het syndroom van
klinische hartinsufficiëntie te targeten.
In een kleine studie bij patiënten met chronisch hartfalen, vermindert een
eenmalig vier uur durende infusie van elamipretide acuut de eind-diastolische
en eind-systolische volumes vastgesteld door echocardiografie.
In een diermodel van nierinsufficiëntie, verbeterde elamipretide de
doorbloeding van de nier, de glomerulaire filtratiesnelheid en verzwakt het de
omvang van de tubulaire schade en fibrose.
Het vertegenwoordigt een belangrijke kans om aan een kritieke en onvervulde
medische behoefte te voldoen.

Primair:
* Het evalueren van het vermogen van elamipretide in vergelijking met placebo
om de hartfunctie te verbeteren, gemeten door een vermindering in N-terminaal
pro-hersennatriuretisch peptide (NT-proBNP) tot en met dag 8 (of eerder bij
ontslag) bij patiënten die gehospitaliseerd zijn met congestie omwille van
hartfalen.

Secundair:
* Het evalueren van het effect van elamipretide op wijzigingen tussen de
baseline en zowel dag 3 als dag 8/vroegtijdiger ontslag uit het ziekenhuis
inzake:
o nierfunctie (eGFR volgens de MDRD)
o lichaamsgewicht
o lichaamsgewicht per mg toegediend furosemide
* klinische status (bijv. algemene beoordeling door patiënten en arts en
behandelingsfalen) op Dag 3 en Dag 8.
* De gemiddelde dagelijkse dosis van een diureticum (furosemide - gecorrigeerd
voor thiazide dosis indien toegediend) tussen baseline en dag 3 en dag 8 /
vroegtijdig ontslag.
* De veiligheid en verdraagbaarheid van elamipretide
* De plasmafarmacokinetiek (FK) van elamipretide, de metabolieten ervan, en
furosemide na één enkele dosis en na meerdere dosissen elamipretide bij een
bepaald aantal patiënten

Een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek
met parallelle groepen en meerdere dosissen ter vergelijking van placebo en
elamipretide, dagelijks voor maximaal 7 dagen intraveneus toegediend aan
patiënten die voor de behandeling van congestie als complicatie bij hartfalen,
intraveneuze infusie van furosemide nodig hebben.
De patiënten zullen toestemming hebben gegeven, baseline-onderzoeken ondergaan,
beginnen (of verdergaan) met een intraveneuze infusie met furosemide aan 10
mg/uur en daaropvolgend binnen de 72 uur (ideaal gezien tussen 12 en 36 uur) na
aanbieding in het ziekenhuis, gerandomiseerd worden naar ofwel elamipretide of
placebo. Patiënten zullen de intraveneuze infusie met furosemide idealiter voor
minstens 48 uur verderzetten, alhoewel de dosis kan aangepast worden indien de
klinische situatie dat voorschrijft.
Patiënten die naar mening van de onderzoeker klinisch voldoende verbetering
vertonen voor ontslag uit het ziekenhuis voorafgaand aan dag 8, kunnen minder
dan 7 dagen behandeling krijgen. Merk op dat patiënten die vroeger dan dag 8
uit het ziekenhuis ontslagen worden, de laatste dosis behandeling op de dag van
ontslag moeten ontvangen.
De veiligheid zal beoordeeld worden, beginnend bij de randomisatie en tot en
met dag 40. Er zullen na ontslag uit het ziekenhuis twee bezoeken voor de
veiligheid zijn, één op dag 21 en één op dag 40.
De doeltreffendheid zal geëvalueerd worden door het beoordelen van wijzigingen
in NT-proBNP, lichaamsgewicht, lichaamsgewicht/mg furosemide, totale dosis
diuretica, eGFR en door de patiënt gerapporteerde resultaten.
De veiligheid zal geëvalueerd worden door het beoordelen van bijwerkingen en
ernstige bijwerkingen, vitale parameters, ecg*s en laboratoriumevaluaties. In
bepaalde centra zullen stalen worden afgenomen voor plasma-FK-analyse van
elamipretide, de metabolieten ervan en van furosemide.
Een onafhankelijke gegevens- en veiligheidscontroleraad (Data and Safety
Monitoring Board, DSMB) zal tijdens het onderzoek de veiligheid van de
proefpersoon beoordelen.

Alle patiënten ondergaan de volgende interventies: - EKG - Bloedafnames voor veiligheid (scheikunde en hematologie) - Bloedafnames voor farmacokinetische parameters bij geselecteerde sites - Echocardiografie bij geselecteerde sites - Dagelijks IV infuus met IP of placebo gedurende 7 dagen - IV infuus met furosemide gedurende 48 uren gevolgd door tabletten volgens de beslissing van de onderzoeker

4.2.1. Mogelijke voordelen
In diermodellen van hartfalen, is aangetoond dat elamipretide een veelbelovend
effect heeft op verschillende potentiële therapeutische doelen voor hartfalen.
In hondenstudies van ernstige goed gekend hartfalen verbeteren zowel een enkele
infusie als dagelijkse elamipretide injecties gedurende 3 maanden, de links
ventriculaire (LV) ejectiefractie, de LV eind diastolische druk, en de snelheid
van de stijging van LV druk (dP / dtmax), zonder veranderingen in de hartslag
of gemiddelde aortadruk. In muismodellen van hartfalen, verbetert elamipretide
cardiale hypertrofie en de vergroting, systolische en diastolische disfunctie
en myocardiale fibrose.
De effecten van elamipretide op de hartfunctie beoordeeld met echocardiografie
werden bestudeerd in een fase 1 studie (SPIHF-101) die enkele oplopende
intraveneuze (IV) dosissen evalueert bij 24 patiënten met matig chronische
hartfalen die tegelijkertijd de standaard farmacologische therapie voor
chronisch hartfalen kregen. Een onafhankelijk geblindeerde basis
laboratoriumanalyse van Duke Clinical Research Institute suggereerde dat de
hoogste dosis van elamipretide (0,25 mg / kg / uur intraveneus toegediend
gedurende 4 uur) de gemiddelde LV eind systolisch volume (absolute verandering
ten opzichte van baseline -11,1 ml versus 1,5 ml voor placebo; gemiddeld
verschil = -12,6 ml; p = 0,0157) en de gemiddelde LV eind diastolisch volume
(absolute verandering ten opzichte van baseline -17,9 ml versus 2,9 ml voor
placebo; gemiddeld verschil = -20,8 ml; p = 0,002) aan het einde van de infusie
verbetert. Die veranderingen kwamen voor in afwezigheid van hartslag of
bloeddruk veranderingen. Deze bevindingen, na een enkele dosis elamipretide,
suggereren een gunstig effect dat verder onderzoek met herhaalde dosering
vereist.
Er zijn momenteel twee andere lopende studies met elamipretide bij patiënten
met hartfalen. Deze studies onderzoeken de effecten na 28 dagen subcutane (SC)
elamipretide behandeling.
De SPIHF-201 studie onderzoekt de effecten van 4 mg en 40 mg elamipretide op de
linker ventrikel functie bij ongeveer 45 patiënten met stabiel hartfalen met
verminderde ejectiefractie (HFrEF).
De SPIHF-203 studie onderzoekt de effecten van 40 mg elamipretide op de linker
ventrikel functie bij ongeveer 45 patiënten met stabiel hartfalen met
doorgezette ejectiefractie (HFpEF).

4.2.2. Mogelijke Risico's
4.2.2.1. Bevindingen ivm veiligheid - Niet-klinische studies
Toxicologische studies bij ratten en honden toonden aan dat Elamipretide een
aanvaardbaar profiel heeft dat klinisch onderzoek bij de mens voor de
voorgestelde duur van het onderzoek mogelijk maakt.
Er werden geen veiligheidsproblemen die verband houden met ofwel IV infusie of
subcutane toediening bij therapeutische doses vastgesteld bij ratten en honden
tijdens de niet-klinische evaluatie van Elamipretide. Elamipretide veroorzaakte
geen eind-orgaan toxiciteit bij om het even welke geteste dosis bij ratten en
honden. Systemische toxiciteit bij hoge dosering kwam voornamelijk tot uiting
door acute en voorbijgaande klinische symptomen mogelijks beïnvloed door
histaminergisch-achtige reacties. De effecten waren gekoppeld aan maximale
Elamipretide Plasma Concentratie (Cmax) en waren snel omkeerbaar zodra de
plasmaconcentraties van Elamipretide en histamine daalden. De toediening was
niet geassocieerd met negatieve effecten op de cardiovasculaire, respiratoire
of centrale zenuwstelsel functies; off-target niet-schadelijke effecten waren
beperkt tot een voorbijgaande daling van de bloeddruk en een toename van het
hartritme, waarvan men denkt dat dit verenigbaar is met de
histaminergisch-achtige reacties. In alle studies was de ernst van de effecten
in verhouding tot de Cmax voor Elamipretide. Aldus wordt de veiligheidsmarge
geschat op basis van Cmax en niet het gebied onder de plasma-concentratie-tijd
curve (AUC). De drempelconcentratie van het plasma Elamipretide voor klinisch
relevante bijwerkingen lijkt ~20.000 ng/mL zowel bij ratten als bij honden, een
concentratie welke meer dan 10 maal hoger ligt dan de maximale verwachte
menselijke blootstelling.
Lokale reacties ter hoogte van de injectieplaats verenigbaar met subcutane
toediening variëren met de soort, de dosis en de concentratie van de dosis. Bij
ratten werd vastgesteld dat respectievelijke dosissen van 40 mg/dag en 40mg/ml,
goed werden verdragen.
Elamipretide toonde geen genotoxiciteit in de volle batterij van testen en
veroorzaakte geen significante hemolyse of een remming van de receptorbinding.
Elamipretide werd niet geassocieerd met negatieve effecten op de fertiliteit of
op de embryo-foetale ontwikkeling.
Er werden geen formele immunotoxiciteit studies uitgevoerd. Het verwachte
immunogene potentieel van het geneesmiddel, een tetrapeptide, is laag.

4.2.2.2 Menselijke veiligheid
Het veiligheidsprofiel van 7 dagelijkse IV doses van Elamipretide werd nog niet
geëvalueerd bij patiënten met hartfalen.
In 7 voltooide éénmalige IV toediening studies bij gezonde proefpersonen, waren
de meest voorkomende behandeling gerelateerde optredende bijwerkingen (TEAEs)
bij patiënten gedoseerd met Elamipretide hoofdpijn, misselijkheid en
hyponatriëmie. Voor alle 3 studies met éénmalige IV toediening van Elamipretide
bij een cardio-renale patiëntenpopulatie (dat wil zeggen: chronisch hartfalen,
acuut nierfalen en acuut coronair syndroom) waren de éénmalige IV toedieningen
van Elamipretide in het algemeen veilig en werden goed verdragen zonder
opvallende verschillen tussen de Elamipretide en placebo behandelingsgroepen
wat betreft de frequentie of ernst van de negatieve effecten.
Zowel éénmalige subcutane toediening als meervoudige subcutane toedieningen
gedurende 7 dagen werden goed verdragen door gezonde volwassen proefpersonen
bij doseringen tot 40mg. Er zijn geen overlijdens of geneesmiddel gerelateerde
ernstige bijwerkingen (SAE*s) opgetreden, geen patiënten hebben zich
teruggetrokken uit de studie voor geneesmiddel gerelateerde redenen. De meest
gerapporteerde TEAE binnen de met Elamipretide behandelde groep was milde jeuk
ter hoogte van de injectieplaats, dit werd gemeld met soortgelijke frequentie
na éénmalige of meervoudige doseringen.
Patiënten met chronisch hartfalen: éénmalige Elamipretide dosering tot 1 mg/kg
intraveneus toegediend gedurende 4 uur, werd veilig en goed verdragen door 24
patiënten met een stabiel chronisch hartfalen in een fase I studie. Er werden
geen overlijdens of SAE*s geregistreerd. Een totaal van 4 TEAE*s werden gemeld
bij 3 patiënten behandeld met Elamipretide: verslechtering van nierfalen,
kortademigheid, hartkloppingen en lage hemoglobine. Deze gebeurtenissen werden
door de onderzoeker beoordeeld als mild tot matig ernstig en niet gerelateerd
aan het te bestuderen geneesmiddel.
Patiënten met een eerste anterior ST-segment verhoogd myocardinfarct (STEMI)
die een primaire PCI ondergaan voor een proximale of mild linker anterior
afdalende (LAD) slagader occlusie: 297 proefpersonen ontvingen Elamipretide of
placebo (1:1 randomisatie) toegediend aan een snelheid van 0,05 mg / kg / uur
gedurende 1uur. Studiemedicatie werd toegediend gedurende * 15minuten, maar <
60 minuten voor PCI en 1 uur na reperfusie. Elamipretide werd veilig en goed
verdragen. Er waren geen significante verschillen in aritmieën, overlijdens,
SAE*s, TEAEs of in het voorkomen van hyponatremia tussen de patienten behandeld
met Elamipretide en de controles.
Er waren 3 sterfgevallen (1 met hartaanval op dag 18, 1 geval door shock
vanwege corronaire dissectie gedurende angioplasty en 1 toevallig overlijden op
dag 7) in de elamipretide-behandelende patienten; en 1 overlijden
(multi-orgaanfalen op dag 13) in de placebo-behandelende patienten binnen de
eerste 30 dagen na STEMI.
Er werden tot nu toe geen zwangerschappen, blootstellingen tijdens
borstvoeding, overdoses, misbruik of verkeerdelijk gebruik van de medicatie,
noch medicatiefouten gemeld tijdens het Elamipretide klinisch programma.

4.2.3 Conclusies
Samenvattend, gebaseerd op de klinische en niet-klinische onderzoeksgegevens,
worden aanvaardbare veiligheidsrisico*s verwacht voor de voorgestelde huidige
studie. Vandaar het voordeel: de risico- verhouding van deze studie wordt
beschouwd als gunstig.