De primaire doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van het effect van 800 mg en 1.200 mg IVA337 per dag op de huid bij patiënten die diffuse cutane SSc (DcSSc) hebben en het effect vergelijken met placebo. De gemodificeerde Rodnan Skin…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bindweefselaandoeningen (excl. congenitaal)
- Epidermale en dermale aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire uitkomst is de gemiddelde wijziging van de MRSS in week 48 t.o.v.
uitgangsscore
Secundaire uitkomstmaten
Op de tijdpunten, gespecificeerd in het schema van onderzoeksprocedures:
WERKZAAMHEID
• MRSS-responspercentages; verbeteringen worden gedefinieerd als een afname van
>= 5 punten en >= 25% van de MRSS
• Algehele progressie van de ziekte: gedefinieerd als afwezigheid van reddende
therapie en afwezigheid van ernstige aantasting van organen (zie definitie
hieronder)
• Wijziging in longfunctie (FVC% van de voorspelde waarde en cDLCO% van de
voorspelde waarde)
• Wijzigingen in uitkomsten gemeld door de patiënt (SHAQ, UCLA SCTC GIT,
PROMIS29, SF36)
• Nettolast van digitale ulcus (gedefinieerd als het totale aantal ulcera op
een bepaald tijdpunt min het aantal ulcera bij de uitgangssituatie) en aantal
patiënten die geen nieuwe ulcera ontwikkelen
• Cochin handfunctieschaal
• Algemene beoordelingen door de arts en de patiënt van de ziekteactiviteit
gedurende de laatste week (VAS)
• Wijziging in de Combined Response Index for Systemic Sclerosis (CRISS),
bestaande uit vijf variabelen: MRSS, FVC% van de voorspelde waarde, algemene
beoordelingen door de arts en de patiënt, en HAQ-DI-score (van de door de
patiënt gemelde uitkomst voor SHAQ)
• Noodzaak van een reddende therapie (% patiënten)
• Ernstige aantasting van organen (% patiënten) gedefinieerd als
• nieuwe niercrisis OF
• nieuwe of verslechterde, klinisch symptomatische en significante
hartaandoening, die als secundair van DcSSc wordt beschouwd OF
• relatieve afname van FVC% van de voorspelde waarde met >= 10% of relatieve
afname van FVC% van de voorspelde waarde tussen 5 en < 10% met geassocieerde
relatieve afname van DLCO% van de voorspelde waarde met >= 15%, mits de afname
in FVC-resultaten resulteert in FVC < 75% van de voorspelde waarde OF
• nieuwe of verslechterende gastro-intestinale aandoening waarvoor een
ziekenhuisopname vereist is of nieuwe noodzaak van parenterale voeding OF
• kritieke ischemie van de ledematen waardoor necrose en/of gangreen wordt
bevorderd OF
• nieuwe ontwikkeling van pulmonale hypertensie geassocieerd met longfibrose,
gedefinieerd als een gemiddelde pulmonale arteriële druk van 25 mmHg of meer
bij rechtskatheterisatie van het hart
VEILIGHEID
• Frequentie en type van AE*s
• Laboratoriumtests: gemiddelde wijziging en frequentie van waarden buiten het
normale bereik
OVERIGE
• Wijzigingen in raynaudfenomeen (score voor de ziekte van Raynaud)
• Gemiddelde wijzigingen in biomarkers van activiteit
• Populatiefarmacokinetiek
• Follow-up: Er is een follow-upbezoek ter evaluatie van eventuele wijzigingen
die zich voordoen in de 4 weken na voltooiing van de behandeling. De
uitgevoerde evaluaties vermeld in het schema van onderzoeksprocedures verwijzen
naar de veiligheid.
• Evalueren van de verandering in de Ssc-activiteitsindex
Achtergrond van het onderzoek
Systemische sclerose (SSc) of sclerodermie is een auto-immune
bindweefselaandoening. Het is een levensbedreigende weesziekte met ernstige
fysieke en psychosociale gevolgen. Op dit moment bestaat er geen genezing voor
deze invaliderende ziekte.
IVA337 beschikt over een sterk vermogen om een doorbraak te vormen als
therapeutische optie voor SSc-patiënten. Het is gebleken dat IVA337 bij diverse
preklinische modellen van fibrotische aandoeningen kan voorkomen dat
huidfibrose ontstaat en dat het in curatieve omgevingen bewezen huidfibrose kan
omkeren.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van het effect van
800 mg en 1.200 mg IVA337 per dag op de huid bij patiënten die diffuse cutane
SSc (DcSSc) hebben en het effect vergelijken met placebo. De gemodificeerde
Rodnan Skin Score (MRSS) wordt gebruikt om de wijzigingen in de huid vast te
stellen.
Secundaire doelstellingen bestaan uit bijkomende werkzaamheidsevaluaties
(details in het protocol), beoordeling van ongewenste voorvallen (AE*s, adverse
events) en bepaling van populatie-FK parameters van IVA337 bij patiënten.
Onderzoeksopzet
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch *proof-
of-concept* onderzoek met IVA337 bij de behandeling van DcSSc
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten nemen 6 capsules per dag (3 capsules tweemaal daags met voedsel) en ontvangen dus ofwel 800 mg of 1200 mg IVA337 of placebo, the controle interventie.
Inschatting van belasting en risico
Het flowschema van de studie staat beschreven op pagina 12 van het protocol. De
duur van het onderzoek is als volgt: screeningsperiode van 1 tot 4 weken
vooorafgaand aan de medicatietoediening; behandelingsperiode van 60 weken. In
totaal worden er 15 visites afgelegd. Het screenngsbezoek kan meer dan 2 uur in
beslag nemen, maar daarna zal elk bezoek niet meer dan 1 uur hoeven duren.
Indien optionele FK bloedmonsters worden afgenomen dan is het mogelijk dat de
patient wordt opgenomen in het ziekenhuis. Dit verschilt per centrum. De
patient zal anders in ieder geval gedurende de dag in het ziekenhuis
verblijven.
Er worden gedurende 11 visites bloedmonsters afgenomen voor
veiligheidsanalyse. Daarnaast wordt gedurende 4 visites bloed afgenomen voor
biomarker analyse. En de optionele farmacokinetiek monsters worden afgenomen
gedurende 2 visites. Lichamelijk onderzoek zal plaatsvinden tijdens elke
visite, totaal 15 keer. De patient wordt ook gevraagd of hij een huidbiopsy wil
ondergaan gedurende visite 1 en 14. Deze biopsy vind plaats op de onderarm en
is vrijwillig.
Er worden bij visite 1, 8, 14 en 15 ook vragenlijsten afgenomen bij de patient.
De patient zou deze als confronterend kunnen ervaren. De vragenlijsten zijn:,
SHAQ, PROMIS29, GIT en SF36. Op visite 0, 4 en 8 wordt de patient gevraagd om
een week lang de symptomen van Raynaud te noteren in een patientendagboek. De
Cochin hand functie schaal wordt uitgevoerd op visite 0,visite 1,visite 5,
visite 8, visite 10, visite 14 en visite 15.
De Risico-Baten analyse van IVA337 in huidige studie is als volgt:
Voordelen
IVA337 biedt potentieel een nieuwe therapeutische benadering voor SSc waarvoor
geen curatieve behandeling beschikbaar is: patiënten met SSc lijden aan een
hoog risico op voortijdige sterfte en aanzienlijke morbiditeit van de ziekte
door huidfibrose en excessieve collageen afzetting in diverse organen zoals de
longen, nier, hart en het maag-darmkanaal. Er is geen genezing voor SSc, er
zijn slechts behandeling voor een aantal van de symptomen. Er is dus een grote
onvervulde medische behoefte aan nieuwe behandelingen.
In preklinische modellen is aangetoond dat IVA337 in vitro de effecten van de
belangrijkste fibrogene cytokinen, TGFp en PDGF op de proliferatie van
respectievelijk fibroblasten trans-differentiatie in myofibroblasten en
fibroblasten remt. In vivo, toonde IVA337 antifibrotische activiteit in
bleomycine geïnduceerde fibrose van de huid en long en in CCl4-geïnduceerde
fibrose in de lever. In de huid, was IVA337 actief op zowel preventieve als
curatieve wijze, waardoor bewijs voor een anti-fibrotisch effect in gevestigde
fibrotische ziekte is gegeven
Risico's
IVA337 is nog niet geëvalueerd bij systemische sclerose en daarom zijn er geen
verwachte bijwerkingen voor IVA337 in deze indicatie.
IVA337 is onderzocht bij gezonde vrijwilligers en patiënten met diabetes, en de
volgende bijwerkingen zijn waargenomen:
Tabel 1: Frequenties van bijwerkingen (AE's door de onderzoeker beschouwd als
gerelateerd aan IVA337) bij gezonde vrijwilligers en patiënten met diabetes die
IVA337 ontvangen.
Gezonde vrijwilligers N = 100
Gastro-intestinale aandoeningen:
constipatie- ernst:mild, frequentie:1
epigastrische ongemak- ernst:mild, frequentie:1
dysfagie- ernst:matig, frequentie: 1
misselijkheid- Ernst:mild, frequentie: 2
braken- Ernst:matige, frequentie:1
Algemene aandoeningen:
warm gevoel- Ernst:mild, frequentie:1
Zenuwstelselaandoeningen:
duizeligheid- Ernst:mild, frequentie:3
posturale duizeligheid- Ernst:mild, frequentie:7
lethargie- Ernst:mild, frequentie:3
hoofdpijn-Ernst: mild, Frequentie:3
slaperigheid- Ernst:mild, Frequncy: 2
Psychische stoornissen:
abnormale dromen-Ernst:mild, frequentie:1
Nier- en urinewegaandoeningen:
Pollakisurie-Ernst:mild, frequentie:1
Bloedvataandoeningen:
opvliegers-Ernst:mild, frequntie:1
Diabetes mellitus N = 47
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Hypochrome anemie- Ernst:mild, frequentie:1
Zenuwstelselaandoeningen:
hoofdpijn-Ernst:ernstig, frequentie: 1
Gastro-intestinale aandoeningen:
constipatie-Ernst:mild, frequentie:1
Infecties van de urinewegen:
urineweginfectie-Ernst:mild, frequentie:1
IVA337 behoort tot de groep PPAR-agonisten. Hoewel het verschilt van andere
PPARγ en PPARα agonisten, kan men de volgende risico's-bekend van een aantal
van deze producten- nog niet uitsluiten:
- Hypoglykemie, vooral in combinatie met antidiabetica van de sulfonylureum
klasse of met insulinetherapie,
- Vochtretentie, pedaal oedeem en congestieve hartinsufficiëntie, een risico
gedeeld door de PPARγ en dubbele PPARα / γ-agonisten die niet kan worden
uitgesloten in dit stadium van de klinische ontwikkeling van IVA337. Ondanks
een verbeterd preklinisch profiel
- Gewichtstoename,
- Hematologische veranderingen zoals kleine verlaging van de gemiddelden van
hemoglobine en hematocriet,
- Lever enzym toename,
- Spierpijn en creatinefosfokinase verhoging,
- Ovulatie hervatting in bijzondere populatie,
- Botbreuken toename, verhoogde frequentie in het bijzonder bij vrouwen,
- Macula-oedeem,
- Cholelithiasis,
- Carcinogeniteit: Een overzicht van de gegevens uit de knaagdieren
carcinogeniteitstudies op PPAR-agonisten door de Europese overheid heeft
aangetoond dat epitheelcelcarcinomen in de blaas van ratten en hemangiosarcomen
in muizen kunnen optreden. Het is niet mogelijk om de relevantie van deze
gegevens naar mensen te relateren.
De risico's worden beperkt door uitgebreide en frequente controle van de
patiënt.
Conclusie
Er is een positieve balans van de voordelen en risico's in het voordeel van
IVA337. De ernst van systemische sclerose, de onvervulde medische noodzaak, en
de goede verdraagbaarheid van IVA337 tot nu toe, rechtvaardigen
Publiek
Rue de Dijon 50
Daix 21121
FR
Wetenschappelijk
Rue de Dijon 50
Daix 21121
FR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Systemische sclerose overeenkomstig de criteria van ACR/EULAR 2013
• Diffuse cutane SSc-subset (criteria van LeRoy)
• Diagnose in de laatste 3 jaar, zoals gedefinieerd als het eerste symptoom dat niet tot de ziekte van Raynaud behoort
• MRSS tussen 10 en 25
Patiënten die een stabiele behandeling volgen (gedurende > 3 maanden) met prednison <= 10 mg, methotrexaat <= 20 mg/g, azathioprine <= 150 mg/d, mycofenolaatmofetil <= 2 g/d of leflunomide <= 20 mg/d kunnen in het onderzoek worden opgenomen; de therapie moet als achtergrondtherapie worden gehandhaafd.
Een volledige lijst van criteria wordt gegeven in paragraaf 7.1 van het protocol.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• cyclofosfamide gedurende de afgelopen 3 maanden
• Vereiste van IV prostanoïden voor pulmonale hypertensie in de laatste 3 maanden
• Nierinsufficiëntie gedefinieerd door een creatinineklaring van minder dan 30 ml / min (CKD-EPI of MDRD formule) en / of in het verleden / huidige niercrisis
• Leverfunctiestoornis dat wil zeggen primaire biliaire cirrose en onverklaarbare aanhoudende leverfunctie afwijking,
• galblaas ziekte (Cholelithiasis is geen uitsluitingscriterium)
• Diabetische ketoacidose
• Ernstige cardiale (LVEF <45%) en / of longziekte (FVC <50% of pulmonale hypertensie bewezen met rechter hartkatheterisatie)
• Geschiedenis van hartfalen, symptomatische coronaire hartziekte, significante ventriculaire tachycardie, stentplaatsing, coronaire bypassoperatie, en / of myocardinfarct.
• Ontvanger van vaste orgaantransplantatie
• Gastro-intestinale betrokkenheid welke de orale toediening van het onderzoeksgeneesmiddel belemmert.
• Chronische infecties, positieve serologie voor infectie met hepatitis B of C
• zwangerschap, borstvoeding. Vrouw in de vruchtbare leeftijd niet bereid om een medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken (zie 7.1.3)
• Geschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van weggesneden basale- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, behandelde cervicale dysplasie, of behandelde in situ baarmoederhalskanker
• Een recente geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik, het niet naleven van andere medische therapieën
• Deelname aan een klinische studie met een ander geneesmiddel of een apparaat voor onderzoek of in de afgelopen 4 weken of tijdens de studie
• Laboratoriumparameters bij de voorbehandeling bezoek dat een van de volgende abnormale resultaten: transaminases> 2x de bovengrens van normaal (ULN) en / of bilirubine> 2 x ULN; neutrofielen <1500 / mm3; bloedplaatjes <100.000 / mm3; hemoglobine <9 g / dL.
• Bekende overgevoeligheid of allergie voor de klasse van geneesmiddelen van het onderzoeks geneesmiddel.
• Elke aandoening of behandeling, die naar het oordeel van de onderzoeker, de een onaanvaardbaar risico voor de patiënt in de studie tot gevolg heeft
• Co-behandeling met biologics. Wash-out periode: Elk anti-TNF-middel in de laatste 3 maanden: adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab, abatacept en tocilizumab in de laatste 3 maanden; rituximab in de laatste 6 maanden.
• Elke andere significante hartaandoening of elke klinische significante ECG afwijking gerapporteerd door centrale ECG beoordeling.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-001617-27-NL |
| CCMO | NL56540.078.16 |
| Ander register | NTC02503644 |