Genistein als toegevoegde behandeling voor CF?

Het cystic fibrosis trans membraan conductance regulator (CFTR)-eiwit, een
chloride en bicarbonaat kanaal gecodeerd
door het CF-gen, is essentieel voor vocht en elektrolyten homeostase in de
epitheliale oppervlakken van vele organen
zoals de longen, darmen en zweetklieren. Meer dan 1900 CFTR mutaties zijn
geïdentificeerd waardoor verminderde
eiwitproductie (klasse I) , een foute vouwing (klasse II) , kanaal gating
(klasse III), verminderde geleidbaarheid (klasse
IV) of verminderde synthese (klasse V) ontstaat .

Uit metingen in diverse primaire cel modellen van CF-patienten (organoids)
blijkt dat het toevoegen van het natuurlijke voedingssupplement genistein aan
een behandeling met de CFTR potentiator Ivacaftor, de functie van het
CFTR-eiwit mogelijk nog verder kan verbeteren. Het toevoegen van genistein aan
een behandeling met Ivacaftor zou dus kunnen resulteren in een verdere
verbetering van het CFTR eiwit bij deze patienten.

Ons primaire doel is om te onderzoeken of een verdere versterking van de
werkzaamheid van orale Ivacaftor behandeling kan worden bereikt door genistein
toe te voegen aan deze behandeling, zoals wordt gesuggereerd door de
synergetische werking van Ivacaftor en genistein die wordt gezien in het
organoid model.
Onze secundaire doelstellingen zijn:
1:Het evalueren van de individuele correlatie tussen Ivacaftor+genistein
geinduceerde CFTR functie in vitro (metingen in de organoiden) en het in vivo
effect (Spirometrie, luchtwegweerstand en zweettest);
2: Beoordelen of de dosis van genisteïne die gebruikt wordt in de studie
voldoende is om de CFTR functie te stimuleren, door in vitro (in de autologe
organoiden) het CFTR stimulerend effect van het bloed van de patient (met
daarin een concentratie genistein) te evalueren. Daarnaast zal ook de spiegel
van genistein in het bloed worden bepaald met behulp van HPLC.

Een multi centre gerandomiseerde dubbelblind placebo-gecontroleerde studie.

Patiënten zullen worden gerandomiseerd om te beginnen met een behandeling met genistein of placebo gedurende een periode van 8 weken (behandelingsperiode 1). Na een wash-out periode van 4-weken, zullen patiënten gedurende 8 weken de tegenovergestelde behandeling krijgen als in de eerste periode (behandelingsperiode 2).

Patiënten die deelnemen aan deze studie zullen het ziekenhuis bezoeken voor
vier studiebezoeken en thuis worden behandeld met een studiemedicijn gedurende
twee keer 8 weken. Bij elk bezoek zullen verschillende onderzoeken worden
uitgevoerd.
De patiënten zullen genistein en placebo gebruiken gedurende acht weken.
Genistein is een geregistreerd natuurlijk voedingssupplement dat vrij
verkrijgbaar is op internet en in reform winkels en wereldwijd door miljoenen
mensen wordt gebruikt. In een eerder uitgevoerde studie (TICTAC I studie)
kregen in totaal 13 proefpersonen genisteïne in een maximale dosis van 5,0 mg /
kg / dag. Tijdens deze studie zijn geen ernstige bijwerkingen gemeld. De dosis
genistein die patiënten in de Trio studie krijgen zal twee keer zo hoog zijn
als in de TICTAC I studie (maximaal 10 mg / kg / dag), deze dosering is niet
hoger dan eerder geteste doseringen. We verwachten geen ernstige problemen of
bijwerkingen tijdens de Trio studie vanwege de beperkte bijwerkingen die in de
eerdere studie (waarin dezelfde dosis werd beschreven) zijn gemeld. (zie ook
Onderzoeker brochure).

Als onze hypothese wordt bevestigd en een groter effect van een behandeling met
Ivacaftor kan worden bereikt door het toevoegen van genisteïne aan de
behandeling met Ivacaftor, dan is dit een groot voordeel niet alleen voor de
patiënten in de studie, maar voor de gehele CF-populatie. Als de reactie die we
hebben gezien in de organoids overeenkomt met de in vivo reactie kunnen we de
organoids gaan gebruiken om optimale behandelingsstrategieën voor individuele
CF patienten te identificeren met slechts beperkt ongemak voor de patiënt.