Een gerandomiseerd, dubbelblind fase III onderzoek met peptide-beladen natuurlijke dendritische cellen in vergelijking met placebo als adjuvante behandeling na operatieve behandeling bij hoog-risico melanoom patiënten (stadium IIIB/C).

Het melanoom is een kwaadaardige vorm van huidkanker uitgaande van melanocyten.
De standaard behandeling voor stadium III melanoom patiënten bestaat uit een
radicale lymfeklierdissectie of alleen schildwachtklierprocedure in geval van
minimale positieve lymfeklieren. Ondanks deze chirurgische behandeling is de
kans op terugkeer van de ziekte groot en is de 5-jaars totale overleving
beperkt, 67% voor stadium IIIA, 53% voor stadium IIIB and 26% voor stadium IIIC
melanoom. Momenteel is er geen adjuvante behandeling beschikbaar die een
klinisch voordeel geeft.
Dendritische celtherapie bestaat uit de toediening van autologe dendritische
cellen (DC) met de bedoeling om een antigeen-specifieke immuunrespons te
induceren. Uit eerdere studies is gebleken dat DC therapie veilig is en
minimale bijwerkingen geeft. Recent hebben we aangetoond dat een functionele
anti-melanoom-specifieke immuunrespons kan worden geïnduceerd in ongeveer 30%
van de melanoom patiënten met afstandsmetastasen maar in 70% van de stadium III
melanoom patiënten, een stadium met minder ziekte-load en daarmee minder
onderdrukking van het immuunsysteem. Bovendien zagen een significant langere
totale overleving na adjuvante DC vaccinatie ten opzichte van gematchte
controles, 63.6 versus 31.0 maanden (p=0.018; hazard ratio 0.59; 95%CI
0.42-0.84).
De meeste DC studies tot dusverre zijn uitgevoerd met monocyt-afkomstige DC.
Echter, moDC zijn niet de optimale bron van DC voor DC vaccinatie studies,
vanwege het langdurige kweken en de producten die nodig zijn om uitgerijpt moDC
te verkrijgen. Natuurlijke DC (nDC) zijn een goed alternatief, omdat ze geen
uitgebreide kweekperiode nodig hebben. In onze eerdere klinische studies met
nDC toediening bij gemetastaseerde melanoom patiënten, zagen we veelbelovende
resultaten, zowel qua immunologische responsen als overleving. In deze studies
werden subsets van nDC separaat toegediend. Op basis van in vitro gegevens en
klinische studies, veronderstellen we dat de combinatie van beide subsets
potenter zijn in vergelijking met beide subsets alleen toegediend.
Na jaren van optimalisatie van DC therapie is het tijd om DC toedieningen te
onderzoeken in een gerandomiseerde studie om het effect van adjuvante DC
toediening op de klinische uitkomst van stadium III melanoom patiënten aan te
tonen.

De primaire vraagstelling is het effect van adjuvante natuurlijke dendritische
cel (nDC) toediening, bij stadium IIIB en IIIC melanoom patiënten na operatieve
behandeling, op de recidiefvrije overleving ten opzichte van placebo. De
secundaire vraagstellingen betreffen de effecten van nDC op de totale
overleving, de veiligheid, bepalen van immunologische responsen en factoren
waardoor variabiliteit in responsen wordt bepaald, de kwaliteit van leven en
kosten van de zorg ten opzichte van placebo.

Dit is een dubbelblind, placebo gecontroleerd fase III onderzoek met nDC
toediening versus placebo. Patiënten worden 2:1 gerandomiseerd en
gestratificeerd naar stadium van ziekte, BRAF mutatie status, HLA-A2 status,
adjuvante radiotherapie en dendritische cel productie centrum.

Patiënten in beide armen ondergaan een leukaferese in ronde 1. Patiënten in arm A ontvangen 3 tweewekelijkse intranodale nDC toedieningen (8x106 nDC) en 4 DTH (huidtest) intradermale injecties in de 1e ronde. Patiënten in arm B ontvangen 3 tweewekelijke intranodale placebo toedieningen en 4 DTH intradermale injecties in de 1e ronde. In beide armen zullen 2 biopten (6 mm) worden genomen van de DTH en 1 biopt van de gezonde huid (3 mm) 48 uur na de huidtest. Als patiënten geen recidief van hun ziekte hebben, zal deze cyclus herhaald worden met een interval van 6 maanden tot een totaal van drie cycli, de eventuele 2e en 3e cyclus bevatten geen leukaferese en DTH.

Gebaseerd op onze eerdere ervaring met nDC verwachten we dat de nDC
toedieningen goed zullen worden verdragen. De toxiciteit van (n)DC vaccinatie
beperkt zich tot locale reacties op de injectieplaats, temperatuursverhoging en
griepverschijnselen (graad 1-2), verwacht wordt dat deze slechts in 30% van de
patiënten voorkomen. Naast de leukapherese, de 3 rondes van 3 intranodale
toedieningen en de DTH met huidbiopten, zal bij enkele afspraken ongeveer 100
ml bloed worden afgenomen voor monitoring van de immuunrespons en veiligheid.