Vergelijking tussen Glycosade® en ongekookte maiszetmeel voor de dieetbehandeling van levergebonden glycogeen stapelingsziekten (GSD)

De levergebonden glycogeen stapelings ziekten (in het Engels *glycogen storage
diseases* afgekort tot GSD) bestaan uit een groep van zeldzame erfelijke
aandoeningen van het glycogeen metabolism, tengevolge van een aantal enzym
deficiënties. GSD typen I, type III, type VI en type IX zijn allen
levergebonden GSD. Patiënten worden meestal gediagnosticeerd op de jonge
kinderleeftijd en kunnen zich afhankelijk van het type GSD presenteren met:
* hypoglycemie
* hyperlipidemie
* hyperurikemie
* hyperlactataemie
* hyperketose
* hepatomegalie
* lethargie
* convulsies
* groeiachterstand (Chen 2001, Dagli, 2010).

Het belangrijkste metabole gevolg van levergebonden GSD is een hypoglycemie
uitgelokt door relatief kort vasten, en het is aangetoond dat handhaving van
normoglycemie de secundaire biochemische kenmerken verbetert:
* hyperlipidaemie,
* hyperuricaemie,
* hyperlactataemie,
* hyperketose,
afhankelijk van de individuele enzymdeficientie en sommige klinische parameters
(Rake et al 2002a; Rake et al 2002b, Kishnani et al 2010). Dus het primaire
doel van de dieetbehandeling bij GSD patiënten is verkrijgen en handhaven van
normale bloed glucose concentraties, waarmee de secundaire biochemische
verstoring wordt verbeterd en normale groei wordt bevorderd.

De introductie van continue nachtelijke sondevoeding met een glucose polymeer
via een neusmaag sonde heeft dit duidelijk aangetoond (Greene et al. 1976). De
latere introductie van ongekookte maizena (in het Engels 'uncooked corn
starch', afgekort tot UCCS) in de dagelijkse dieetbehandeling van deze
patiënten heeft deze verbetering minimaal geëvenaard (Chen et al. 1993; Chen,
Cornblath, & Sidbury 1984). Terwijl de introductie van UCCS de kwaliteit van
leven voor GSD patiënten dramatisch heeft verbeterd, gaat het gebruik ook
gepaard met problemen. Voor sommigen kan de normoglycemie duur erg kort zijn,
sommige studies suggereren dat UCCS bij kinderen een hypoglycemie voorkomt voor
een mediane duur van 4,25 uur (Weinstein & Wolfdorf 2002). Kinderen hebben
mogelijk een andere inname van UCCS nodig gedurende de nacht, met aanzienlijke
impact op de kwaliteit van leven voor patiënten en families (Correia et al
2008). Bovendien, velen vinden UCCS noch smakelijk, noch in te nemen, en
anderen klagen over symptomen als gasvorming, flatulentie en diarree na inname
van grote hoeveelheden (Lee, Dixon, & Leonard 1996). Terwijl sommige van deze
gastrointestinale symptomen een kenmerk van de GSD zouden kunnen zijn, zouden
ze ook versterkt kunnen worden door het gebruik van UCCS (Sanderson et al 1991;
Visser et al 2002). Er is ook enig bewijs dat UCCS slechts gedeeltelijk wordt
verteerd en gepaard kan gaan met malabsorptie (Bodamer et al. 2002).

De kenmerken van een ideale zetmeelvorm voor de dieetbehandeling van patienten
met levergebonden GSD omvat een aanhoudende normoglycemie van circa 8 uur
zonder excessieve insuline stijging en normalisatie van de secundaire
biochemische afwijkingen, smakelijkheid, gemak, goede tolerantie en behoud van
normale eetlust (zonder excessieve gewichtstoename) (Correia et al 2008; Rake
et al. 2002; Wolfsdorf et al 1990; Smit et al. 1984).

Recente korte en middenlange termijn studies in patienten met GSD I en III
lieten een verbeterde bloed glucose controle en dieetuitkomsten zien met een
fysisch gemodificeerde maiszetmeel vorm, Glycosade® (geproduceerd door Vitaflo
International Ltd, UK) (Bhattacharya et al. 2007; Correia et al. 2008). Een
studie van GSD I patienten liet zien dat Glycosade® leidde tot verbeterde
normoglycemie vergeleken met UCCS (Correia 2008). Een andere studie liet een
langere duur van de normoglycemie zien, een langzamere daling van plasma
glucose concentraties en een snellere lactaat onderdrukking met Glycosade®
vergeleken met UCCS (Bhattacharya et al. 2007). Echter, op individueel patient
niveau, hebben niet alle patienten een toegenomen normoglycemie duur met
Glycosade® en sommigen lijken beter te reageren op standaard UCCS (persoonlijke
communicatie door de onderzoekers; Hubert A, 2013; Corrado M, 2013). De redenen
voor deze potentiële verschillen in respons zijn onbekend.

Gezien de variabele respons bij patiënten met levergebonden GSD heeft deze
studie als doel, om te onderzoeken of Glycosade® de dieetbehandeling van GSD
verbetert. De trial is een gerandomiseerde dubbel blind cross over studie, die
de korte termijn veranderingen van bloed concentraties van glucose, insuline en
ketonen bij patienten met levergebonden GSD (Types I, III, VI en IX)
vergelijkt, na equivalente innames van koolhydraten in UCCS en Glycosade®,
beschikbaar gesteld door Vitaflo International Ltd, met als doel de
identificatie van een zetmeelvorm met de langste normoglycemie duur voor iedere
patient.

Patiënten met levergebonden GSD vertonen een variabele response op UCCS en
Glycosade® (persoonlijke communicatie van de auteurs en gepubliceerde data
(Bhattacharya et al. 2007; Correia et al. 2008; Corrado M et al, 2013; Hubert A
et al, 2013)). Deze studie heeft als doel om vast te stellen of Glycosade de
dieetbehandeling verbetert voor patiënten met levergebonden GSD (types I, III,
VI & IX), vergeleken met UCCS, door de duur van normoglycemie te vergelijken,
evenals concentraties van lactaat en ketonen.

Proefpersonen zullen worden gerandomiseerd om in de eerste interventie periode
UCCS of Glycosade® te ontvangen, waarna cross over plaatsvindt naar het andere
product voor de tweede interventie periode. Proefpersonen zullen vervolgens in
een open label deel van de studie continueren gedurende 24 maanden met het
product, dat door behandelaar en patient als beste wordt aangemerkt.

Proefpersonen worden gerandomiseerd voordat ze in de eerste interventie periode UCCS of Glycosade® voorgeschreven krijgen, waarna een cross over plaats vindt naar het andere product. Proefpersonen continueren in een open label deel van de studie voor de volgende 24 maanden met het product, dat het meest geschikt werd geacht door clinici en patiënten.

Deelname aan de trial belast de proefpersonen niet meer dan wanneer zij zouden
worden behandeld buiten de trial, met uitzondering van de extra DEXA onderarm
scan bij bezoek 5 en de zetmeel belastingen. Echter, dit specifieke risico
aangaande straling is afwezig voor de proefpersonen in het UMCG, omdat in
overleg met de sponsor MRI en DEXA scans in het UMCG in het kader van deze
trial niet uitgevoerd zullen worden. Deze onderzoeken zullen enkel plaats
kunnen vinden in overleg met de patiënt, wanneer dat geïndiceerd is op
individuele klinische gronden volgens richtlijnen en zorgpaden.

Tijdens de open label fase van de studie, zal deelnemers worden regelmatig
controleren hun bloedsuikerspiegel om te beoordelen glycemische status zoals
routine praktijk voor deze groep van patiënten.

De zetmeel belasting testen zullen worden uitgevoerd op het functiecentrum van
de kinderkliniek gesuperviseerd door gekwalificeerd en bekwaam personeel. In
het UMCG is de toepassing van DEXCOM G4 subcutane continu glucose sensor
registratie standaard van zorg. Het systeem meet glucose elke 5 minuten en is
in staat om alarm bij lage en/of snel afnemende waarden. Het systeem zal waar
nodig worden aangeboden gedurende de trial om veiligheid te verbeteren, zoals
rondom de zetmeel belasting testen.