De primaire doelstelling bestaat uit het beoordelen van de werkzaamheid van LYC-30937-EC voor het induceren van remissie in vergelijking met placebo bij proefpersonen met actieve CU gedurende een behandelingsduur van 8 weken.De secundaire…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair werkzaamheidseindpunt:
Het gedeelte van de proefpersonen dat in week 8 klinische remissie heeft
bereikt met gebruikmaking van de gemodificeerde Mayo-score. Klinische remissie
met gebruikmaking van de gemodificeerde Mayo-score wordt gedefinieerd als een
Mayo-subscore van de ontlastingfrequentie * 1, een Mayo-subscore van rectale
bloeding van 0 en een Mayo-endoscopiesubscore * 1.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire werkzaamheidseindpunten:
- Het gedeelte van de proefpersonen dat in week 8 klinische remissie heeft
bereikt met gebruikmaking van de totale Mayo-score (TMS). Klinische remissie
met gebruikmaking van de TMS wordt gedefinieerd als een TMS * 2, zonder
individuele score > 1 en score voor rectale bloeding = 0
- Het gedeelte van de proefpersonen met een klinische respons in week 8,
gedefinieerd als een verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van de
gemodificeerde Mayo-score * 2 punten en * 25%, en een verlaging ten opzichte
van de uitgangswaarde in de rectale bloeding-subscore * 1 punt of een absolute
rectale bloeding-subscore * 1 punt
- Het gedeelte van de proefpersonen met een klinische respons in week 8,
gedefinieerd als een verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van de totale
Mayo-score * 3 punten en * 30%, en een verlaging ten opzichte van de
uitgangswaarde in de rectale bloeding-subscore * 1 punt of een absolute rectale
bloeding-subscore * 1 punt
- De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de totale Mayo-score in
week 8
- De verandering van de uitgangswaarde tot week 8 voor fecaal calprotectine
Verkennende werkzaamheidseindpunten:
- Het percentage proefpersonen met endoscopische verbetering in week 8,
gedefinieerd aan de hand van een endoscopische subscore * 1 punt
- Het percentage proefpersonen met een klinische remissie, respons en
endoscopische verbetering in week 8 die eerder therapie met biologische
middelen hadden gekregen; die refractair waren voor therapie met biologische
middelen (tijdens hun eerste kuur van biologische behandeling) of bij wie de
respons op therapie met biologische middelen was verdwenen of die intolerant
waren voor therapie met biologische middelen
Veiligheidseindpunt
- De incidentie en het type ongewenste voorvallen (adverse events: AE's),
ernstige ongewenste voorvallen (serious adverse events: SAE's) en AE's die
leidden tot het staken van de behandeling
PK- en PD-eindpunten
- PK-parameters zullen worden afgeleid van metingen van plasmaconcentraties van
LYC-30937 en de metaboliet daarvan, met gebruikmaking van
niet-gecompartimenteerde PK-analyses.
- Colonweefselconcentraties van LYC-30937 en de metaboliet daarvan zullen
worden gemeten voor verkennende analyses.
- Daar waar haalbaar en aanvaardbaar en bij proefpersonen die toestemming
geven, zullen biologische monsters (bloed, ontlasting, colonweefsel) worden
beoordeeld ten behoeve van een reeks verkennende PD-biomarkers die zijn bedoeld
om de effecten van LYC-30937-EC bij proefpersonen met actieve CU te helpen
begrijpen (zie bijlage C). Biomarkers die kunnen worden beoordeeld, zijn onder
meer:
o inflammatoire eiwitten en cytokinen
o telling van subtypen van lymfocyten
o lymfocytinfiltratie en metabole remodellering
o expressie van eiwitten geassocieerd met darm-homing en lymfocytactivering
o expressie van enkel-nucleotide polymorfie geassocieerd met CU;
o analyse van het transcriptieprofiel om te zoeken naar specifieke, kenmerkende
profielen van immuuncellen
o taxonomische samenstelling van microbiomen van proefpersonen
Achtergrond van het onderzoek
Inflammatoire darmziekten zoals CU, CD en niet-specifieke colitis zijn
chronische auto-immuunziekten met een aanzienlijke onvervulde medische
behoefte. De manifestaties van de ziekte zijn onvoorspelbaar, kunnen
progressief zijn en kunnen in bepaalde gevallen resulteren in levensbedreigende
complicaties. Huidige therapieën met kleine moleculen geven voornamelijk
symptoomverlichting, en huidige biologische therapieën resulteren in
aanhoudende remissie bij minder dan respectievelijk 25% en 50% van de patiënten
met CU en CD. Bij alle behandelingsopties zijn er aanzienlijke bedenkingen ten
aanzien van de veiligheid, met name een verhoogd risico op infecties als gevolg
van aanhoudende immuunsuppressie. Er zijn nieuwe behandelingsopties nodig omdat
chirurgische resectie van de darm een noodzakelijke interventie blijft voor een
aanzienlijk gedeelte van de patiënten, zelfs na de introductie van biologische
middelen als behandelingen. Sinds de introductie van nieuwere middelen
(2003-2011) zijn de operatiepercentages voor patiënten met CD en CU afgenomen,
maar ze bleven respectievelijk ~20% en ~8%. Er is dus een behoefte aan nieuwe
orale behandelingsopties die remissie induceren, alsook instandhouding van de
remissie gedurende langdurige toediening, met een verlaagd risico op
immuunsuppressie.
Het rationale voor de beoordeling van LYC-30937-EC begint ermee dat er steeds
meer aanwijzingen zijn dat lymfocyten een specifiek metabool fenotype vertonen
dat hun specifieke effectorfunctie bevordert. De energie die nodig is voor de
normale activering van lymfocyten wordt dus verschaft via aerobe glycolyse,
terwijl chronisch geactiveerde pathogene lymfocyten hun adenosinetrifosfaat
(ATP) voornamelijk produceren via oxidatieve fosforylering (OXPHOS) die
plaatsvindt in de mitochondria. Oxidatieve fosforylering is op haar beurt
afhankelijk van de activiteit van het mitochondriale enzym ATP-synthase
(F1F0-ATPase) dat het eindcomplex in de mitochondriale ademhalingsketen vormt
en verantwoordelijk is voor de vorming van ATP. Er is aangetoond dat modulatie
van het F1F0-ATPase (ATPase) met kleinmoleculaire allosterische middelen zoals
LYC-30937 (ATPase-modulatoren) leidt tot een toenamen van reactieve
zuurstofverbindingen en hyperpolarisatie van de mitochondriale membraan. Deze
veranderingen leiden, samen met andere bio-energetische afwijkingen en
redoxafwijkingen, tot apoptose van gevoelige cellen. Door de specifieke rol van
het ATPase bij het differentiële metabolisme van deze lymfocytensubsets zorgen
ATPase-modulatoren daarom voor een selectieve depletie van chronisch
geactiveerde pathogene lymfocyten, terwijl de normale lymfocytaire functie
wordt gespaard. In overeenstemming met dit werkingsmechanisme is aangetoond dat
ATPase-modulatoren werkzaam zijn in verschillende preklinische
knaagdiermodellen voor auto-immuunziekten (artritis, lupus, psoriasis, 'graft
versus host'-ziekte en IBD), zonder effect op normale immuunresponsen (geen
effect op primaire of secundaire responsen in muriene immunisatiemodellen voor
de T-celafhankelijke antilichaamrespons en adoptieve transfer).
Samengevat is LYC-30937-EC de eerste van een klasse orale ATPase-modulatoren
met een nieuw werkingsmechanisme waarvan naar verwachting zal worden aangetoond
dat het klinische werkzaamheid zal hebben zonder gegeneraliseerde
immuunsuppressie. In het algemeen zou dit profiel aanzienlijke voordelen voor
de behandeling van IBD kunnen opleveren.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling bestaat uit het beoordelen van de werkzaamheid van
LYC-30937-EC voor het induceren van remissie in vergelijking met placebo bij
proefpersonen met actieve CU gedurende een behandelingsduur van 8 weken.
De secundaire doelstellingen bestaan uit het evalueren van de veiligheid en
verdraagbaarheid van LYC-30937-EC in vergelijking met placebo bij proefpersonen
met actieve CU.
De verkennende doelstellingen bestaan uit het bepalen van de farmacokinetiek
(PK) in plasma en de blootstelling van colonweefsel aan LYC-30937-EC, het
evalueren van PD-biomarkers, de beoordeling van de endoscopische verbetering in
week 8 en het beoordelen van de werkzaamheid bij proefpersonen met eerdere
blootstelling aan behandeling met experimentele biologische middelen (waaronder
middelen met tumornecrosefactor [TNF]-alfa-antagonisten en middelen met
integrinereceptorantagonisten).
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek is een multicenter, multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd fase 2-onderzoek met parallelle groepen voor het evalueren
van de werkzaamheid, PK, PD, veiligheid en verdraagbaarheid van LYC-30937-EC
bij proefpersonen met CU. Mannelijke en vrouwelijke volwassen proefpersonen bij
wie eerder de diagnose CU is gesteld, zullen worden gescreend ter bepaling van
de geschiktheid volgens de inclusie- en exclusiecriteria. De screeningsperiode
zal maximaal 28 dagen (4 weken) duren.
Er zijn 3 afzonderlijke fasen van dit onderzoek, zoals hieronder samengevat:
Screening: De screening zal plaatsvinden tot maximaal 28 dagen (4 weken) vóór
de randomisatie en de toediening van de eerste dosis onderzoeksmiddel aan de
proefpersoon. De screening zal gedurende meerdere dagen plaatsvinden zodat
resultaten voor alle beoordelingen kunnen worden voltooid en verkregen.
Proefpersonen die voldoen aan alle vereisten voor deelname zullen terugkomen
voor de volgende fase van het onderzoek.
Dubbelblinde behandelingsperiode: Proefpersonen die voldoen aan alle criteria
voor deelname zullen in een verhouding van 1:1 worden gerandomiseerd naar een
groep met LYC-30937-EC 25 mg eenmaal daags [q.d.] of placebo q.d. De
randomisatie wordt gestratificeerd op basis van eerdere behandeling met
biologische middelen zodat ten minste 50% van de gerandomiseerde proefpersonen
naïef is voor biologische middelen. Proefpersonen krijgen hun eerste dosis
onderzoeksmiddel in de kliniek nadat de randomisatie heeft plaatsgevonden.
Proefpersonen zullen in week 1, 2, 4 en 8 terugkomen naar de kliniek voor
beoordelingen van de werkzaamheid, controle op veiligheid en ontvangst van het
onderzoeksmiddel.
Follow-up: Er wordt 1 follow-upbezoek afgelegd in week 10 in het kader van de
laatste veiligheidscontrole. Alle proefpersonen worden dus gedurende ongeveer
14 weken gevolgd, waaronder maximaal 4 weken tussen de screening en
onderzoeksdag 1 (eerste dosis van het onderzoeksmiddel), 8 weken voor de
behandeling en 2 weken voor de follow-up. Proefpersonen zullen de kliniek
bezoeken bij de screening (dag -28 tot -1), het bepalen van de uitgangswaarden
(baseline) (dag 1), in week 1 (dag 8), week 2 (dag 15), week 4 (dag 29) en week
8 (dag 57), of bij het bezoek voor vroege beëindiging ('Early Termination' -
ET). Bovendien zal 2 weken na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel
(week 10; dag 71) een follow-upbezoek worden gepland.
In totaal zullen ongeveer 120 proefpersonen in het onderzoek worden
gerandomiseerd en in ongeveer 66 centra worden behandeld.
Optionele open-label behandeling: Er zal volgens een apart protocol voor
proefpersonen die het dubbelblinde onderzoek hebben voltooid een optioneel
open-label uitbreidingsonderzoek beschikbaar zijn voor proefpersonen. Tijdens
het open-label uitbreidingsonderzoek kunnen proefpersonen 44 weken worden
behandeld met LYC-30937-EC.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersonen die voldoen aan alle criteria voor deelname zullen in een verhouding van 1:1 worden gerandomiseerd naar groepen met LYC-30937-EC 25 mg eenmaal daags [q.d.] of placebo q.d. De behandelingsperiode duurt 8 weken.
Inschatting van belasting en risico
Op basis van de resultaten van het voor het eerst bij mensen uitgevoerde
onderzoek dat in rubriek 2.4 wordt beschreven, zijn enkelvoudige doses van
maximaal 300 mg veilig en verdraagbaar gebleken (in het gedeelte van het
onderzoek met enkelvoudige oplopende dosis (single ascending dose; SAD)), en
blootstellingen aan een enkelvoudige dosis waargenomen met toediening eenmaal
daags gedurende 7 dagen in dosisgroepen van 100 en 200 mg in het gedeelte van
het onderzoek met meervoudige oplopende doses (multiple ascending dose; MAD)
waren vergelijkbaar met die welke werden waargenomen in het SAD-gedeelte van
het onderzoek. De EC-capsule is ontwikkeld om te zorgen dat het
onderzoeksmiddel vrijkomt in luminaal weefsel in het ileum en colon. Bovendien
is LYC-30937 matig oplosbaar in water en distribueert het zich bij voorkeur
naar het colon en minder naar plasma. Daarom wordt voorspeld dat het
voornamelijk werkt via lokale effecten in het maagdarmkanaal, met beperkte
systemische blootstelling. Opgemerkt dient te worden dat er met ieder klinisch
onderzoeksmiddel een risico op AE's bestaat. Op basis van de menselijke
blootstellingen in het fase 1-onderzoek bij gezonde proefpersonen zijn er geen
veiligheidssignalen gedetecteerd. Er waren geen klinisch significante
afwijkende laboratoriumwaarden en de proefpersonen konden het middel goed
verdragen. In fase 2 hebben de proefpersonen actieve CU, en zij vormen daarom
een andere proefpersonenpopulatie. Ze krijgen ook gedurende 8 weken het
onderzoeksmiddel toegediend. Proefpersonen zullen nauwlettend worden
gecontroleerd op mogelijke AE's of afwijkende laboratoriumwaarden die zich
kunnen voordoen. Vanwege het effect van een vetrijke maaltijd op de absorptie,
waargenomen in de FE-component van het fase 1-onderzoek, worden proefpersonen
geïnstrueerd hun onderzoeksmiddel nadat ze 's ochtends wakker zijn geworden op
de nuchtere maag in te nemen. Ze mogen niet eten tot ongeveer 1 uur na het
innemen van het onderzoeksmiddel. Hierdoor zal de systemische blootstelling
voorspelbaar en laag zijn. Aan de colonoscopie/flexibele sigmoïdoscopie zijn
bekende risico's verbonden, waaronder een nadelige reactie op het sedativum
indien dit tijdens het medisch onderzoek wordt gebruikt. Andere mogelijke
risico's van de procedure zelf zijn onder meer perforatie, bloeding of
irritatie van het lumen van het colon. Deze risico's zijn heel klein, vooral
indien de procedures door deskundigen worden uitgevoerd. De voordelen van het
middel bij proefpersonen met actieve CU worden in dit onderzoek geëvalueerd;
daarom is elk voordeel theoretisch. Er is nog geen onderzoek naar de
werkzaamheid uitgevoerd. Het rationale om dit middel bij proefpersonen met CU
te onderzoeken, is gebaseerd op het werkingsmechanisme en op preklinische
diermodellen voor IBD.
Publiek
W. Germantown Pike, Suite 400 620
Plymouth Meeting PA 19462
US
Wetenschappelijk
W. Germantown Pike, Suite 400 620
Plymouth Meeting PA 19462
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Volwassenen van 18*75 jaar oud die toestemming hebben gegeven.
2. Heeft ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening de diagnose CU gekregen en de omvang van de ziekte bedraagt * 15 cm vanaf de anale rand. De diagnose CU moet zijn bevestigd door endoscopisch en histologisch bewijs (histologie kan worden bevestigd bij de screening op basis van een biopsie tijdens de colonoscopie bij screening met histologische beoordeling uitgevoerd door het onderzoekscentrum).
3. Heeft actieve CU, gedefinieerd als een totale Mayo-score tussen de 4 tot en met 11, met een endoscopische subscore * 2 en een subscore van rectale bloeding * 1 bij de screening.
4. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek adequate anticonceptiemethoden te gebruiken. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen moeten twee zeer doeltreffende vormen van anticonceptie gebruiken, tenzij ze chirurgisch gesteriliseerd zijn, de partner een vasectomie heeft ondergaan of ze tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende 30 dagen na hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel seksuele onthouding zullen betrachten. Zeer effectieve methoden van anticonceptie in dit onderzoek zijn onder meer: spiraaltje, hormonale anticonceptiva (oraal, pleister, langwerkend injecteerbaar anticonceptivum, implantaat), dubbele barrière-methode (condoom of pessarium met spermicide). (Postmenopauzaal is gedefinieerd als het ontbreken van menses gedurende * 6 maanden voorafgaand aan de screening, bevestigd met een serum-FSH > 25 mIE/ml bij de screening.)
5. Moet momenteel behandeld worden door middel van ten minste een van de volgende therapieën (proefpersonen moeten medicatie krijgen die overeenkomt met de zorgstandaard en vóór screening moeten er stabiele doses medicatie worden vastgesteld):
a. Orale aminosalicylaten (bv. mesalazine, sulfasalazine, olsalazine, balsalazide) gedurende * 6 weken, waarbij de dosis gedurende * 3 weken voorafgaand aan de screeningsendoscopie stabiel is.
b. Prednison (dosis * 20 mg dagelijks) of equivalent gedurende * 4 weken, waarbij de dosis gedurende * 2 weken voorafgaand aan de screeningsendoscopie stabiel is.
6. Als de proefpersoon onlangs is gestopt met de inname van orale aminosalicylaten (ASA) of corticosteroïden, moet dit stoppen zijn gebeurd * 2 weken voorafgaand aan de screeningsendoscopie (bv. als de persoon recentelijk corticosteroïde heeft afgebouwd).
7. Is in staat om schriftelijk geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan het handelingenschema.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Bekende mitochondriale stoornis.
2. Voorgeschiedenis van CD of onbepaalde colitis of de aanwezigheid of een voorgeschiedenis van een fistel die consistent is met CD.
3. Voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen (bv. complementziekten, hemofilie, voorgeschiedenis van ongecontroleerde bloeding).
4. Ernstige uitgebreide ziekte waarvoor naar de mening van de arts de proefpersoon tijdens de 8 weken durende dubbelblinde kuur waarschijnlijk een colonoperatie nodig heeft (bv. fulminante colitis, toxisch megacolon, darmperforatie, aanwijzingen voor een acute buik).
5. Positieve test voor Clostridium difficile (C. difficile), positieve ontlastingkweek voor darmpathogenen (bv. Salmonella, Shigella, Campylobacter) of de aanwezigheid van eitjes of parasieten bij de screening. NB: C. difficile kan worden behandeld en de proefpersoon kan opnieuw worden getest voor de screening nadat hij/zij deze behandeling heeft voltooid. ;6. Een van de volgende afwijkende laboratoriumwaarden:
a. leverfunctietests > 1,5 x de bovengrens van normaal ('upper limit of normal' - ULN) of direct bilirubine > 1,5 x ULN.
b. hemoglobine < 8,5 g/dl (eenheden internationaal stelsel [SI]: < 85 g/l).
c. neutrofielen < 1500/mm3 (SI: < 1,5 x 109/l).
d. aantal witte bloedcellen (WBC) < 3.000/mm3 (SI: < 3,0 x 109/l).
e. Bloedplaatjes < 80.000 mm3 (SI: 80 x 109/l).
f. internationaal genormaliseerde ratio ('international normalized ratio' - INR) > 1,5.
g. serumcreatinine > 1,4 mg/dl voor vrouwen of > 1,6 mg/dl voor mannen. ;7. Is behandeld met immunosuppressiva (bv. ciclosporine, azathioprine, mercaptopurine, methotrexaat, tacrolimus, sirolimus of mycofenolaat-mofetil (MMF) binnen 8 weken vóór het begin van de screeningsprocedures.
8. Zwangerschap, borstvoeding geven of een positieve serumuitslag voor bèta-humaan choriongonadotrofine (hCG) bij de screening. Vrouwelijke proefpersonen mogen tijdens deelname aan het onderzoek niet van plan zijn zwanger te worden.
9. Klinisch relevante lever-, neurologische, long-, oog-, maagdarm-, endocriene, psychiatrische of andere ernstige systemische ziekte die de uitvoering van het protocol of de interpretatie van het onderzoek bemoeilijkt of waardoor de proefpersoon bij deelname aan het onderzoek risico zou lopen.
10. Voorgeschiedenis van uveïtis binnen 12 maanden voor het begin van de screeningsprocedures.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-000518-31-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02762500 |
| CCMO | NL57609.056.16 |