De ex-vivo potentie van Edoxaban bij patienten met cirrose

In de lever worden veel eiwitten aangemaakt die betrokken zijn bij de
hemostase. Het gevolg hiervan is dat patiënten met een vergevorderde
leverziekte (cirrose) verscheidene en complexe veranderingen ondervinden in hun
hemostatische systeem. Recente inzichten in de consequenties van deze
hemostatische veranderingen bij patiënten met cirrose gaven aan dat er sprake
is van een nieuwe maar fragiele balans in het hemostatische systeem met
risico's voor bloedingen en trombose. Preventie en behandeling van
trombotische events zijn in het bijzonder uitdagend door veelal een al
bestaande verlenging van de international normalized ratio (INR) en aanzienlijk
verlaagde hoeveelheden van antitrombine, wat correcte dosering en het monitoren
van respectievelijk vitamine K antagonisten en heparines bemoeilijkt. Er is
weinig klinische ervaring met de nieuwe generatie directe orale anticoagulantia
(DOAC) bij patiënten met cirrose, aangezien zij waren geëxcludeerd bij de
trials met DOACs. Desondanks hebben DOACs verschillende mogelijke voordelen ten
opzichte van de andere anticoagulantia, zoals de orale toedieningsroute, de
afwezigheid van de noodzaak tot monitoren van de medicatie met
laboratoriumtesten en een grotere therapeutische breedte. Dit alles heeft
geleid tot een toenemende interesse vanuit de hepatologie in DOACs.
Momenteel zijn er vier DOACs geregistreerd in Europa ter behandeling en
preventie van veneuze trombo-embolieën en de preventie van cerebrovasculaire
accidenten bij patiënten met atriumfibrilleren zonder kleplijden. Van Edoxaban
is aangetoond dat dit niet inferieur is in vergelijking met warfarine in de
preventie van CVE bij atriumfibrilleren en bij symptomatische
trombo-embolieën. Daarnaast heeft Edoxaban een gunstiger bijwerkingenprofiel
met maar 2.75% incidentie van grote bloedingen versus 3.43% in vergelijking met
Warfarine.
Geen van de DOACs zijn officieel geregistreerd voor de behandeling van trombose
bij cirrose. Echter deze patiënten categorie wordt ook niet als
contra-indicatie gewaarmerkt voor deze medicatie. Er is een groeiend aantal
patiënten dat wordt behandeld met deze nieuwe medicatie zonder dat er klinische
data beschikbaar is over de veiligheid en de effectiviteit. Intagliata en
anderen presenteerden een retrospectief cohort waarbij 20 patiënten met cirrose
succesvol waren behandeld met factor Xa inhibitors. Het aantal gerapporteerde
bloedingscomplicaties was vergelijkbaar tussen de patiënten met DOACs en de
traditionele anticoagulantia. Een aantal case-reports en een rapport van de
Vascular Liver Disease group (een Europees consortium over vasculaire
leverziekten) onderschrijven de bevindingen van Intagliata.
De fabrikanten van sommige factor Xa inhibitoren adviseren bedachtzaam gebruik.
De klaring van Edoxaban gaat voornamelijk via de nieren (50%). Het resterende
deel van het medicijn wordt via hepato/biliaire excretie geklaard met nog een
klein deel (<4%) via CYP450 metabolisatie. Het voornaamste bezwaar hierbij is
de mogelijk hogere plasma concentraties van het anticoagulant door accumulatie
van het medicijn wat de kans op bloedingscomplicaties weer verhoogd. Bij een
kleine groep patiënten met Child Pugh A en B cirrose werd een gift Edoxaban 15
mg toegediend. De farmacokinetiek en farmacodynamiek van Edoxaban werd
vergeleken met een cohort van gemachte gezonde controles. De blootstelling aan
Edoxaban was hetzelfde bij de patiënten met Child Pugh B cirrose als bij de
gematchte gezonde controles.
Naast de bezwaren van mogelijk medicatie stapeling, laten in vitro studies
zien (door ons laboratorium verricht) dat er een aanzienlijk ander
anticoagulant effect is van zowel de traditionele anticoagulantia als ook de
DOACs bij patiënten met cirrose. In het algemeen rapporteren farmacokinetische
studies plasma concentraties van anticoagulantia, of zij meten een indirecte
plasma concentratie van het medicijn (zoals de anti-XA assay) in combinatie met
routine diagnostische stollingstesten zoals de protrombine tijd (PT) en de
geactiveerde partiële tromboplastine tijd (APTT). Geen van deze testen meet de
werkelijk mate van het anticoagulante effect. Routine diagnostische
stollingstesten falen in zijn algemeenheid om de hemostatische capaciteit van
een bloed sample te meten, omdat deze testen allen sensitief zijn voor plasma
niveaus van procoagulante eiwitten. Dit is een bezwaar bij patiënten met lever
ziekten waarbij er complexe veranderingen in zowel de pro*als de anticoagulante
route. De uitslagen van routine diagnostische testen van de hemostase zijn
hierom lang verkeerd geïnterpreteerd. Wij en anderen gebruiken de trombine
generatie test, een research modaliteit ontwikkeld in Nederland, welke nu
gedistribueerd wordt door grote diagnostische hemostatische firma*s, om het
hemostatische profiel van de patiënt met cirrose beter te kunnen beoordelen.
De trombine generatie test heeft vele voordelen ten opzichte van de PT en APTT,
de voornaamste reden voor ons om deze test te gebruiken is omdat deze een
accurate weergave geeft van de balans tussen pro- en anticoagulante factoren.
Een nadeel van de trombine generatie test is dat deze lastig is en hierom nog
niet klaar voor klinische gebruik. Daarbij heeft de test een grote variatie
tussen laboratoria, echter is de variatie binnen een laboratorium weer
uitstekend, zo ook in onze ervaring.
Trombine generatie testen zijn gebruikt om een schatting te geven van de
effectiviteit van strategieën om DOACs te couperen. Het heeft aangetoond dat
het ex vivo anticoagulante effect van Rivaroxaban en Dabigatran gemeten door
trombine generatie testen werd gecoupeerd door protrombine complex concentraat
of recombinant factor VIIa.
Wij en anderen hebben laten zien dat trombine generatie bij patiënten met
cirrose gelijk of zelfs beter is dan in gezonde controles, wat scherp in
contrast staat met de resultaten van de PT en APTT testen welke verlengde zijn
in patiënten. Resultaten van de trombine generatie testen hebben een groot
onderdeel uitgemaakt van de verandering in de wijze van aanpak van
hemostatische problemen bij patiënten met leverziekten en hebben geleid tot de
realisatie tot de realisatie dat veel patiënten met cirrose anticoagulante
therapie nodig hebben ondanks het feit dat de PT/APTT suggereren dat de
patiënten *auto-antistold* zijn.
Het toenemende gebruik van anticoagulantia bij patiënten met leverziekten heeft
geleid tot onopgeloste klinische vragen voor het optimale gebruik van deze
medicijnen bij deze patiënten. Alhoewel patiënten met cirrose een intacte
trombine generatie lijken te hebben is hun hemostatische systeem wel degelijk
anders, wat mogelijk invloed heeft op de functionaliteit van pro- en
anticoagulante medicijnen. Met het gebruik van trombine generatie testen is
het aangetoond dat laag moleculair gewichtsheparinen meer potent zijn in plasma
van patiënten met cirrose vergeleken met gezonde controles. Hierop volgend
hebben wij een systematische in vitro analyse verricht naar de potentiele
potentie veranderingen in patiënten met cirrose door alle klinisch gebruikte
anticoagulantia. Wij hebben aangetoond dat sommige anticoagulantia, wanneer
deze in vitro aan het plasma werden toegevoegd, een versterkte en sommige een
verminderde anticoagulante werking bij cirrose vergeleken met controles.
Hierbij viel op dat de Xa remmende DOACs een verminderde anticoagulante werking
hadden terwijl de IIa gerichte DOACs een versterkte werking lieten zien.
Mochten deze verschillen in potentie nou klinisch relevant zijn, zouden dosis
aanpassingen voor patiënten met cirrose benodigd zijn. Voordat er studies
verricht kunnen worden waarbij er, met al dan een dosis aanpassing, naar
klinische uitkomsten gekeken wordt is het van belang eerst te beoordelen of de
verschillen die in vitro zijn gevonden ook aanwezig zijn als de medicatie
daadwerkelijk aan de patiënt wordt toegediend. Het is ook van belang om te
beseffen dat onze in vitro studie geen rekening hield met eventuele veranderde
klaring en metabolisatie van de medicijnen bij patiënten met cirrose.
Met deze studie willen wij de klinische informatie aanleveren over de ex-vivo
potentie van Edoxaban door trombine generatie testen voor en na de gift van de
medicatie bij patiënten met cirrose te vergelijken met gezonde gematchte
controles. De potentie van Edoxaban zal worden geschat door het berekenen van
de percentuele afname in trombine generatie na inname van medicatie.

Primaire doel: Het beoordelen van de ex-vivo anticoagulante potentie van
Edoxaban bij patienten met Child Pugh A/B cirrhosis, door het meten van de
percentuele veranderingen van de ex-vivo trombine generatie van baseline in
vergelijking met steady state. Deze resulaten zullen worden vergeleken met
dezelfde metingen bij gezonde personen.

Secondaire doel: Het secundaire onderzoeksdoel van de studie is om te de
veiligheid van Edoxaban bij patienten met cirrose in termen van bijwerkingen te
beoordelen.

Deze studie zal een case controlled interventie design hanteren waarbij
patiënten met cirrose dagelijks 60 mg Edoxaban krijgen gedurende een week.
Meerdere bloedmonsters zullen worden afgenomen om inzicht te krijgen in de
farmacodynamiek van Edoxaban en om de veiligheid en de potentie van het
medicijn te kunnen beoordelen.
Er zullen zestien patienten met milde tot matige cirrose (Child Pugh A of B)
worden geincludeerd. De resultaten van deze groep worden vergeleken met zestien
gematchte gezonde controles. Bloedmonsters worden afgenomen voor de eerste gift
en 2 uur na de eerste, derde en zevende gift. Patienten met cirrose zullen de
interventie ondergaan als zij zijn opgenomen voor de screening voor eventuele
levertransplantatie.

Gezien HIV-positiviteit een exclusie criterium is zal er voorafgaand aan deelname zal getest worden op HIV. Overzicht van gepande interventies (deze zullen worden verricht wanneer de patienten zijn opgenomen voor screening voor levertransplantatie): 1. Orale toediening van Edoxaban 60 mg eenmaal daags voor in totaal 7 dagen 2. Dagelijkse beoordeling van de vitale parameters 3. Grondig lichamelijk onderzoek voorafgaand aan de eerste gift Edoxaban en op dag 3 en dag 7. 4. Venapunctie (18 ml, met sodium citraat als anticoagulans) zullen worden verricht op vaste tijdstippen: a. 30 minuten voor de eerste gift van Edoxaban b. 120 minuten na de eerste gift c. 120 minuten na de derde gift d. 120 minuten na de zevende gift Het is mogelijk dat deelnemers gepland worden voor een screening voor levertransplantatie. In dit geval kan de studie plaatsvinden tijdens de opname. indien dit niet het geval is kunnen deelnemers poliklinisch aan de studie deelnemen. De controles ten behoeve van het onderzoek vinden deels in het ziekenhuis plaats en deels thuis. Overzicht van de locatie, duur en inhoud van de geplande controles: > Controle 1 in het UMCG; duur 2.5 uur 2x bloedafname (voor en na inname 1e tablet) Lichamelijk onderzoek Inname 1e tablet > Controle 2 bij deelnemer thuis op de 3e studiedag; duur +/- 20 minuten Lichamelijk onderzoek Meten vitale parameters Eenmaal bloedafname > Controle 3 bij deelnemer thuis op 7e studiedag ; duur +/- 20 minuten Lichamelijk onderzoek Meten vitale parameters Eenmaal bloedafname Indien mogelijk zullen wij de eerste controle combineren met een poliklinische afspraak.

Door de fragiele hemostatische balans bij patiënten met cirrose zal een
trombotisch event vaker optreden dan bij de algemene populatie. Momenteel is
er voldoende ervaring met VKA's en LMWH als anticoagulante therapie voor
trombose bij cirrose.
Helaas moeten VKA's gemonitord worden en hebben de LMWH een onprettige
toedieningswijze. DOACs kunnen eenmaal per dag oraal worden toegediend en
zonder de noodzaak van routine controle voor een gewenste dosering. In de
algemene populatie is er voor DOACs aangetoond dat het bijwerkingenprofiel
vergelijkbaar is en in sommige gevallen zelfs gunstiger dan bij de VKA's. De
eerste in vitro studies bij patiënten met cirrose lieten geen verschil in
farmocodynamiek zien tussen gezonde controles en patiënten met cirrose. Daarbij
is de klaring voornamelijk renaal zodat een hogere steady state van het
medicijn niet in de lijn der verwachting ligt. Hierom menen wij dat het
mogelijke risico van de behandeling minder zwaar weegt dan de bijdrage van het
onderzoek naar de potentie van DOACs bij patiente met cirrose. Onze studie
populatie zal wellicht in de toekomst belang hebben bij de resultaten van deze
studie.