Het doel van dit klinische fase 2a gerandomiseerde, double-blinde, placebo-gecontroleerde onderzoek is de tolerabiliteit/veiligheid en klinische en immunologische effecten te bestuderen van de toevoeging van subcutane injecteis met een VD3 analoog…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bovenste luchtwegaandoeningen (excl. infecties)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire doel van de studie is de bepaling van de serologische en
cellulaire immunologische veranderingen en kinitiek geinduceerd door SCIT in
combinatie met VD3 ten opzichte van SCIT alleen in patienten met matig tot
ernstige allergische rhinitis/rhinoconjunctivitis t.g.v. berkenpollenallergie
tijdens een korte pre-seasonale serie SCIT injecties.
Onder de immunologische uitkomsten is de IL-10 productie door PBMC's t.g.v.
allergeen-specifieke stimulatie na 5 weken behandeling met VD3 analoog Zemplar®
vergeleken met placebo gekozen als primaire uitkomstmaat (Visite 7). De
rationale achter dit eindputn is dat 1) IL-10 is het sleutelcytokine in het het
werkingsmechanisme van SCIT en 2) de hypothese is dat IL-10 inductie sneller
plaatsvindt in de aanwezigheid van VD3 dan zonder, waardoor al na 5 weken een
verschil gevonden kan worden. Het zou kunnen dat het verwachte verschil na 11
weken al niet meer signifiant is.
Secundaire uitkomstmaten
Secondaire doelstellingen:
* IL-10 productie door PBMCs in reactie op allergeen-specifieke stimulatie na
11 weken behandeling met VD3 analoog Zemplar® in vergelijking met placebo
(bezoek 10)
* IL-10 productie door PBMCs in reactie op polyclonale stimulatie na 5 en 11
weken behandeling met VD3 analoog Zemplar® in vergelijking met placebo (bezoek
7 en 10)
* Bepalen van het verschil in cellulaire samenstelling van PBMCs (specifiek qua
Th1, Th2, T17, Th22 en Treg cellen, alsmede B cellen en antigeen-presenterende
cellen), geinduceerd door SCIT met VD3 vergeleken met SCIT zonder VD3 in
patienten met matige tot ernstige rhinitis/rhino-conjunctivitis veroorzaakt
door berkenpollen, na 5 en 11 weken behandeling (bezoek 7 en 10).
* Bepalen van het verschil tussen PBMC proliferatie en cytokine productie na
stimulatie met allergeen (Bet v 1) geinduceerd door SCIT met VD3 vergeleken met
SCIT zonder VD3 in patienten met matige tot ernstige
rhinitis/rhino-conjunctivitis veroorzaakt door berkenpollen, na 5 en 11 weken
behandeling (bezoek 7 en 10).
* Bepalen van het verschil tussen PBMC proliferatie en cytokine productie na
polyclonale stimulatie (anti-CD3/anti-CD8) geinduceerd door SCIT met VD3
vergeleken met SCIT zonder VD3 in patienten met matige tot ernstige
rhinitis/rhino-conjunctivitis veroorzaakt door berkenpollen, na 5 en 11 weken
behandeling (bezoek 7 en 10).
* Bepalen van het verschil tussen gemeten intracellulaire cytokines na
stimulatie met PMA/ionomycine veroorzaakt door SCIT met VD3 vergeleken met SCIT
zonder VD3 in patienten met matige tot ernstige rhinitis/rhino-conjunctivitis
veroorzaakt door berkenpollen, na 5 en 11 weken behandeling (bezoek 7 en 10).
* Bepalen van veranderingen in IgE, IgG en IgG4 antistof responsen tegen
berkenpollen en Bet v 1 in serum, opgewekt door SCIT met VD3 vergeleken met
SCIT zonder VD3 in patienten met matige tot ernstige
rhinitis/rhino-conjunctivitis veroorzaakt door berkenpollen, na 5 en 11 weken
behandeling (bezoek 7 en 10).
* Bepalen van de veranderingen in de zogenaamde IgE-gefaciliteerde
allergeen-bindings test en in een histamine release test in een ratten
basofiele leukemie cellijn, na 5 en 11 weken behandeling, om de functionele
capaciteit van opgewekte IgG/IgG4 antistoffen the monitoren.
* Evaluatie van verandering in de getitreerde huid prik test met berkenpollen
extract na 5 en 11 weken behandeling, als surrogaat marker van effectiviteit.
* Monitoren van epigenetische veranderingen na 5 en 11 weken behandeling
(bezoek 7 en 100).
* Identificatie van voorspellende en effectiviteit-geassocieerde biomarkers
door middel van transcriptoom analyse van nasale brushings verzameld na 5 en 11
weken behandeling (bezoek 7 en 10).
* Bepalen van het verschil in klinische effectiviteit van SCIT met VD3
vergeleken met SCIT zonder VD3, gemeten voor de bovenste luchtwegen door middel
van een getitreerde neus provocatie test (TNPT), aangevuld met een nasale
piekstroom meting als objectieve parameter, na 5 en 11 weken behandeling
(bezoek 7 en 10).
* Bepalen van het verschil in klinische effectiviteit van SCIT met VD3
vergeleken met SCIT zonder VD3, gemeten door middel van gecombineerde symptoom
medicatie scores (volgens EAACI richtlijnen) tijdens het berkenpollen seizoen
vastgelegd in een electronisch dagboek. In een subgroep van patienten met
allergisch astma zal astma controle tijdens het berkenpollen seizoen worden
gemonitored.
Achtergrond van het onderzoek
Immunotherapie met allergenen (AIT) wordt al decennia lang gebruikt als een
causale behandelmogelijkheid in de behandelign van IgE-gemedieerde allergische
aandoeningen zoals allergische rhinitis (AR), allergische rhinoconjunctivitis
(ARC) en/of allergisch asthma (AA). De effectiviteit van deze behandeling is
uitgebreid aangetoond voor op allergeen-extract gebaseerde producten, maar de
benodigde duur van de behandeling van tenminste 3 jaar maandelijkse injecties
and het (beperkte) risico op ernstige bijwerkingen worden gezien als
significante nadelen van deze behandelmethode.
Er is daarom een behoefte aan een behandeling met lagere risico op bijwerkingen
en een snellere en langwerkende effectiviteit, i.e. minder injecties. Vitamine
D3 (VD3) is een veelbelovend adjuvans om sneller aan te zetten tot een
allergische immuunrespons naar een beschermende anti-inflammatoire immune
status.
Doel van het onderzoek
Het doel van dit klinische fase 2a gerandomiseerde, double-blinde,
placebo-gecontroleerde onderzoek is de tolerabiliteit/veiligheid en klinische
en immunologische effecten te bestuderen van de toevoeging van subcutane
injecteis met een VD3 analoog in de nabijheid van de plaats van de subcutane
immunomtherapie (SCIT) bij berkenpollen allergische patienten met een matig tot
ernstige allergische rhinitis.
In totaal zullen 40 berkenpollen allergische patienten met allergische rhinitis
(AR)/allergische rhinoconjunctivitis (ARC) met/zonder bijkomend gecontroleerd
allergisch asthma (AA) worden geincludeerd in de studie. De behandeling zal
worden gegeven als een serie pre-seizoen behandelingen gedurende 12 weken met
in totaal 13 injecties met Alutard SQ berkenextract en 9 injecties met
VD3/Placebo.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2a studie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Een totaal van 40 patienten met berkenpollenallergiche rhinitis zullen 1:1 worden gerandomiseerd in 2 behandelgroepen: 20 patienten receiving SCIT/VD3, 20 patients krijgen SCIT/placebo (=VD3 placebo).
Inschatting van belasting en risico
Venapunctie 4 keer 57 ml
Subcutane injectie 22 keer 0.5-1 ml
neusprovocatie 3 keer
neusbrush 3 keer
getriteerde huidpriktest 3 keer
Publiek
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105 AZ
NL
Wetenschappelijk
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105 AZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1.Getekend informed consent
2. Leeftijd *18 * 65 jaar
3. Matig - ernstige berkenpollen geinduceerde AR/ARC, volgens de Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) richtlijnen gedurende tenminste 2 jaar met of zonder mild tot matig persisterend astma
4. FEV1>70% voor patienten met asthma, FEV1>70% or PEF>80% voor patienten zonder asthma
5. A positive huidtest (mean wheal diameter * 3mm compared to negative control and negative control should be negative) for birch pollen assessed within 1 year before randomization
6. A positive ImmunoCAP (>0.7 kU/L) for birch pollen
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. klinisch relevante co-sensibilisatie (anders dan hazelnoot, els en iep) gedurende het berkenpollen seizoen
2. Chronisch astma met een FEV1<70 % van voorspeld
3. Voorgeschiedenis van allergeen specifieke immunotherapie (SCIT of SLIT) in de afgelopen 5 jaar
4. Huidige allergeen specifieke immunotherapie (SCIT of SLIT)
5. Huidige behandeling met VD3 analogue
6. Vaccinatie in de week voorafgaand of gedurende de behandelfase
7. Behandeling met immunosuppressiva of biological (bijv anti-IL5, anti-IgE) in de 6 maanden voor inclusie tot aan het eind van het onderzoek
8. Ernstige immunologische zieketen (inclusief auto-immuun aandoeningen) en/of ziekten die behandeling met immusuppressiva noodzakelijk maken
9. Ongecontroleerd asthma of andere actieve luchtwegaandoeningen
Voor de rest van de exclusie criteria zie het protocol.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-001339-33-NL |
| CCMO | NL65758.018.18 |