Remmen van speekselklieren ter vermindering van opname en toxiciteit van PSMA-liganden

Veel geneesmiddelen kunnen leiden schade aan speekselklieren, met als gevolg
een droge mond (xerostomie) met afname van kwaliteit van leven. Bij behandeling
met het radiofarmacon Lutetium-177-PSMA (Lu-PSMA) verloopt opname in de
speekselklieren via de PSMA-receptor, en is de resulterende
speekselkliertoxiciteit een dosislimiterende factor. Andere behandelingen met
bekende toxiciteit zijn onder andere Jodium-131, verschillende soorten
chemotherapie, en combinaties daarvan met eveneens schadelijke radiotherapie.
Speekselklieren kunnen systemisch worden geremd door anticholinerge /
antimuscarinerge middelen die aangrijpen op het sympatische en parasympatische
systeem. Glycopyrronium bromide (GPB) remt perifeer de speekselklieren, en is
geregistreerd voor deze toepassing. Binnen 30 minuten na eenmalige toediening
van 0.2 mg GPB intraveneus wordt een afname tot slechts 25% van de normale
gestimuleerde speekselvloed bereikt, en daalt de lokale perfusie sterk. Dit
normaliseert in de loop van 6-8 uur. Er treden geen centrale bijwerkingen op
omdat GPB de bloed-hersen barrière niet passeert.
De hypothese is dat het remmen van de functie en perfusie van de
speekselklieren leidt tot een afname van de opname van geneesmiddelen, waardoor
toxiciteit wordt verminderd.
De opname van PSMA-ligand in speekselklieren kan non-invasief kwantitatief
worden gemeten met het radiofarmacon Gallium-68-PSMA (Ga-PSMA) en PET/CT. De
biodistributie van een diagnostische dosis Ga-PSMA is representatief voor
therapie met Lu-PSMA, en heeft parallellen met vele andere toxische
geneesmiddelen.
De lokale perfusie van speekselklieren kan non-invasief kwantitatief worden
geëvalueerd met arterial spin labeling (ASL) MR. Hierbij wordt bloed in de
aanvoerende grote vaten continu magnetisch gelabeld met RF pulsen, en wordt het
signaal downstream in de speekselklieren gemeten om de perfusie te
kwantificeren.

Doel van deze studie is onderzoeken of eenmalige toediening van GPB leidt tot
een afgenomen opname van Ga-PSMA in speekselklieren, om daarmee te bepalen of
deze strategie potentieel toxiciteit van Lu-PSMA of andere geneesmiddelen kan
verminderen. De perfusie wordt hierbij gemeten met ASL MRI om te bepalen of dit
een meetbaar signaal geeft voor toepassing in vervolgonderzoek.

Prospectieve interventionele fase II studie.

Intraveneuze toediening van het investigational product GPB.

Deelnemende patiënten komen één dag extra naar het ziekenhuis voor eenmaal
toediening van GPB per infuus, eenmaal PSMA PET/CT inclusief toediening van het
radiofarmacon per infuus, en (optioneel) tweemaal ASL MR van de hals zonder
contrastmiddel. Verder bestaat de belasting uit tijdelijke uitingen van de
werkzaamheid van GPB, waaronder een gevoel van droge mond of huid, die in de
loop van gemiddeld 8 uur wegtrekken.