De primaire doelstelling is het aantonen van de non-inferioriteit van rivaroxaban 10 mg versus enoxaparine 4000 IE ten aanzien van het ontstaan van ernstige VTE*s tot aan het eind van de behandeling (bijvoorbeeld verwijderen van gips of spalk). Het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
preventie diepe veneuze trombose
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire werkzaamheidseindpunt, ernstige trombo-embolische voorvallen
(VTE), is een samengesteld eindpunt bestaand uit proximale (asymptomatische en
symptomatische) diepe veneuze trombose (DVT), symptomatische voorvallen
(distale en proximale DVT*s, longembolieën) en aan VTE gerelateerd overlijden
tot aan het einde van de behandelperiode.
Secundaire uitkomstmaten
1- Ernstige bloeding. Ernstige bloeding is gedefinieerd als een hemorragisch
voorval dat aan ten minste een van de onderstaande criteria voldoet:
- fatale bloeding;
- kritieke bloeding (intracraniaal, intraoculair, intraspinaal, pericardiaal,
retroperitoneaal);
- klinisch duidelijke bloeding (op of rondom de plaats van de chirurgische
ingreep) die gerelateerd is aan een hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl
(20 g/l; 1,24 mmol/l) ten opzichte van de concentratie vóór randomisatie;
- klinisch duidelijke bloeding (op of rondom de plaats van de chirurgische
ingreep) die leidt tot transfusie met twee of meer eenheden volbloed of
bloedcelconcentraat;
- bloeding op de plaats van de chirurgische ingreep die een tweede operatie
noodzakelijk maakt of die resulteert in een ongebruikelijke medische
interventie of ingreep ter ontlasting (bijv. drainage of punctie van een
hematoom op de plaats van de chirurgische ingreep, overplaatsing naar de IC of
Spoedeisende Hulp).
2- Een klinisch relevante niet-ernstige bloeding is gedefinieerd als een
uitwendige bloeding die niet voldoet aan de criteria voor een ernstige bloeding
en overeenkomt met een bloeding die een specifieke medische interventie of
ongepland consult of het stopzetten van een specifieke behandeling vereist, of
resulteert in verslechtering van de kwaliteit van leven van de proefpersoon.
Hieronder volgen enkele voorbeelden:
- epistaxis die meer dan vijf minuten duurt of opnieuw is opgetreden of
tamponnade noodzakelijk maakt;
- spontane, macroscopische hematurie of hematurie die langer dan 24 uur
aanhoudt na instrumentatie;
- maag-/darmbloeding (melaena of anale bloeding);
- hemoptoë;
- subcutaan hematoom > 100 cm².
3- Duidelijke trombocytopenie: aantal bloedplaatjes <100 giga/l of * 50% daling
in het aantal bloedplaatjes ten opzichte van de eerste telling na de operatie,
uitgevoerd in lokale laboratoria voor alle onderzoekslocaties. Tijdens het
onderzoek wordt het aantal bloedplaatjes gemonitord in overeenstemming met
landspecifieke aanbevelingen, en in geval van een bloeding of opnieuw optredend
VTE.
4- Mortaliteit van welke oorzaak dan ook tijdens de behandeling.
Alle vermoedelijke VTE*s, alle gevallen van overlijden en alle
bloedingsepisoden worden blind beoordeeld door een onafhankelijke centrale
toetsingscommissie (Independent Central Adjudication Committee * ICAC). De
uitslagen vormen de basis van de definitieve analyses.
Achtergrond van het onderzoek
Verschillende nationale richtlijnen en deskundigen in enkele West-Europese
landen raqden aan tromboprofylaxe toe te passen, in ieder geval bij bepaalde
patiënten bij wie sprake is van andere risicofactoren voor VTE. In de praktijk
varieert het gebruik van tromboprofylaxe bij geïmmobiliseerde patiënten met
afzonderlijk letsel van de onderste ledematen sterk. LMWH-behandelingen worden
veelvuldig toegepast bij patiënten met een verhoogd risico. Er bestaat echter
geen consensus ten aanzien van het type, de dosis en de duur van
tromboprofylaxe. Daarnaast vormen dagelijkse injecties met LMWH een zware
belasting voor patiënten, hoewel ze wel effectief zijn, met name wanneer de
patiënt langdurig geïmmobiliseerd is.
Rivaroxaban is een directe orale anticoagulans die een krachtige
anti-Xa-werking ontwikkelt. Bij grote orthopedische operaties is gebleken dat
het effectiever is en net zo onschadelijk als LMWH-behandelingen (enoxaparine
4000 IE eenmaal daags) bij patiënten die een totale heup- of knie-artroplastiek
zullen ondergaan (RECORD-programma). Tot dusver is het goedgekeurd voor het
voorkomen van VTE na een totale heup- of knie-artroplastiek. Dit geïndiceerde
gebruik vertegenwoordigt 20% van alle orthopedische chirurgische ingrepen.
Patiënten die een kleine operatie aan een onderste ledemaat ondergaan en op de
traumatologie terechtkomen, zijn jonger dan patiënten die prothetische
orthopedische chirurgie ondergaan. Er wordt daarom vanuit gegaan dat er minder
VTE*s en cardiovasculaire voorvallen zullen optreden. Deze patiënten worden
vaak behandeld met tromboprofylaxe via injecties gedurende ongeveer 6 weken tot
3 maanden. Aan de ene kant is het risico van een grote bloeding kleiner bij
deze jonge populatie; aan de andere kant zou de voorkeur ten aanzien van gemak
en kosten naar rivaroxaban uit moeten gaan omdat daarbij geen injecties of het
monitoren van de bloedplaatjes vereist is.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling is het aantonen van de non-inferioriteit van
rivaroxaban 10 mg versus enoxaparine 4000 IE ten aanzien van het ontstaan van
ernstige VTE*s tot aan het eind van de behandeling (bijvoorbeeld verwijderen
van gips of spalk). Het onderscheidingsvermogen van het onderzoek zou de
superioriteit aan het licht moeten brengen van rivaroxaban 10 mg eenmaal daags
ten aanzien van het bereiken van het primaire eindpunt. Deze
superioriteitsanalyse wordt alleen uitgevoerd indien de primaire doelstelling
met betrekking tot non-inferioriteit is bereikt.
De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn het evalueren van de
veiligheid van rivaroxaban vergeleken met enoxaparine wat betreft:
1. ernstige bloeding;
2. niet-ernstige, klinisch relevante bloeding;
3. trombocytopenie;
4. mortaliteit van welke oorzaak dan ook tijdens de behandeling.
Onderzoeksopzet
multicentrisch, internationaal, interventioneel, gerandomiseerd, dubbelblind
onderzoek met parallelle groepen
Onderzoeksproduct en/of interventie
Groep 1: 1dd 1 rivaroxaban 10 mg tablet plus 1 injectie placebo enoxaprarine 4000 IE per dag Groep 2: 1 injectie enoxaparine 4000 IE per dag plus 1dd 1 placebo rivaroxaban 10 mg tablet.
Inschatting van belasting en risico
Er kunnen kleine bloeduitstortingen ontstaan op de plaats waar de injectie met
enoxaparine wordt toegediend. Deze zijn niet gevaarlijk en verdwijnen vanzelf
weer. Bovendien geldt voor elke antistollingsbehandeling dat er een
bloedingsrisico bestaat. Dit risico is echter klein.
De belasting van het onderzoek is gering omdat de behandeling aansluit bij de
gangbare dagelijkse praktijk inzake preventie van diepe veneuze trombose
Publiek
Direction Générale Pavillon 31
Saint-Etienne 42055
FR
Wetenschappelijk
Direction Générale Pavillon 31
Saint-Etienne 42055
FR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1- Ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier.
2- Leeftijd * 18 jaar.
3- Opgenomen in het ziekenhuis vanwege een kleine orthopedische chirurgische ingreep aan een been waarbij de onderzoeker van mening is dat tromboprofylaxe noodzakelijk is ten aanzien van het risico van VTE, zoals herstel van de achillespees, knie- (inclusief unicompartimentale knieprothese), tibiaplateau-, femur- (met uitzondering van de femurkop), tibia- en enkelfracturen, osteotomie van de tibia, transpositie van de tuberositas tibiae, artrodese van articulatie van het been, ligamentoplastiek van de knie met immobilisatie of gedeeltelijke belasting gedurende meer dan 2 weken, ligamentoplastiek van de knie of een andere electieve orthopedische chirurgische ingreep waarbij tromboprofylaxe noodzakelijk is.
4- De verwachte behandelingsduur bedraagt ten minste 2 weken
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1- Grote orthopedische operatie aan een been: totale heup- en knie-artroplastiek, femurhalsfractuur en trochanterfractuur, operatie aan de ruggengraat.
2- Polytrauma (waarbij elk letsel op zich levensbedreigend is) of levensbedreigend letsel.
3- Chirurgische ingreep met laag risico zonder kans op veneuze trombose: voetoperatie (hallux valgus), materiaalverwijdering, meniscectomie, arthroscopie van de knie (niet voor herstel van banden), meniscus hechting, diagnostische arthroscopie.
4- Tijd tussen opname in het ziekenhuis en randomisatie bedraagt meer dan 48 uur.
5- Meer dan één LMWH-injectie na de operatie.
6- Meer dan twee LMWH-injecties voor de operatie.
7- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken gedurende het onderzoek (er wordt een lijst met betrouwbare anticonceptiemethodes gegeven).
8- Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven in de periode van het onderzoek.
9- Lichaamsgewicht onder de 50 kg (om te vermijden dat het risico op een bloeding toeneemt) of boven de 120 kg.
10- Gelijktijdige behandeling met VKA-therapie of directe orale anticoagulans.
11- Gelijktijdige behandeling met clopidogrel, prasugrel of ticagrelor.
12- Gelijktijdig gebruik van krachtige remmers van zowel CYP3A4 als P-gp, d.w.z. alle proteaseremmers en de volgende antimycotica (azolen): ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol.
13- Aantal bloedplaatjes < 100 giga/l.
14- Gedocumenteerde geschiedenis van verworven of erfelijke stollingsziekten (bijvoorbeeld ziekte van Von Willebrand).
15- Ernstige nierinsufficiëntie met berekende creatinineklaring (Cockcroft-formule) < 30 ml/min.
16- Ernstige leverinsufficiëntie met protrombinetijd < 60 % of leverinsufficiëntie in verband met stollingsziekten.
17- Geschiedenis van door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
18- Een andere huidige aandoening die naar mening van de onderzoeker zou kunnen interfereren met de beoordeling van de behandeling.
19- Bekende overgevoeligheid voor een andere ernstige reactie op een van de stoffen van het onderzoeksmiddel
20- Deelname aan een ander klinisch onderzoek naar een onderzoeksmiddel in de 30 dagen voorafgaand aan inclusie in het onderzoek of in combinatie met het onderzoek.
21- Bloedingsepisode of contra-indicatie voor een antistollingsbehandeling.
22- Chronische alcoholintoxicatie (patiënt met cirrose).
23- Naar verwachting slechte therapietrouw van de proefpersoon.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-000981-70-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02401594 |
| CCMO | NL55620.075.16 |